Käypä hoito

MS-tauti

Käypä hoito
3.12.2014
Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä

Keskeinen sanoma

  • Multippeliskleroosin eli MS-taudin diagnoosi tehdään McDonaldin vuoden 2010 kriteereiden mukaisesti, minkä jälkeen aaltomaisen MS-taudin ensilinjan hoito aloitetaan beetainterferonilla, dimetyylifumaraatilla, glatirameeriasetaatilla tai teriflunomidilla.
  • Jos MS-tauti alkaa poikkeuksellisen aktiivisesti, ensisijaiseksi hoidoksi suositellaan alemtutsumabia, fingolimodia tai natalitsumabia.
  • Potilaille, joilla on diagnoosina KEO (kliinisesti eriytynyt oireyhtymä), suositellaan seurantaa magneettikuvauksella (MK) 3–12 kuukauden kuluessa ensimmäisestä kuvauksesta, jotteivät MS-taudin diagnoosi ja hoidon aloitus viivästyisi.
  • Jos MS-tauti on ensilinjan hoidosta huolimatta aktiivinen, toissijaiseksi hoidoksi suositellaan alemtutsumabia, fingolimodia tai natalitsumabia.
  • Kun aaltomainen MS-tauti on siirtynyt toissijaisesti etenevään vaiheeseen, käytössä olevaa lääkehoitoa jatketaan tai vaihdetaan, jos taudin aktiivisuutta edelleen ilmenee pahenemisvaiheiden ilmaantumisen tai MK:n perusteella.
  • Lääkityksen lopettamista suositellaan, jos aktiviteettia ei ole esiintynyt 3 vuoteen ja sairauden oireet etenevät tasaisesti.
  • Primaaristi etenevään MS-tautiin ei ole näyttöön perustuvaa taudinkulkuun vaikuttavaa lääkehoitoa.
  • Lääkinnälliseen kuntoutukseen kuuluvat hyvä informointi sairaudesta, riittävä ja oikea-aikainen sopeutumisvalmennus, lihashuolto- ja liikuntaneuvonta sekä yksilöllinen ja moniammatillinen kuntoutus havaittujen tarpeiden mukaisesti.
  • Työkyvyttömyyden uhka tulee tunnistaa ajoissa, ja siihen on viipymättä puututtava työterveyshuollon ja ammatillisen kuntoutuksen toimin. Työkykyarvion tekee työolot tunteva työterveyslääkäri, mutta neurologian erikoislääkäri varmistaa parhaan mahdollisen hoidon ja arvioi sairauden ennustetta ja vaikutusta toimintakykyyn.

Sisältö ja kohderyhmät

  • Suosituksessa keskitytään MS-taudin diagnostiikkaan, akuuttien pahenemisvaiheiden hoitoon, taudin immunologiseen hoitoon ja kuntoutukseen. Oireenmukaista lääkehoitoa ei käsitellä.
  • Suositus on tarkoitettu MS-tautia hoitaville
    • neurologian erikoislääkäreille
    • neurologiaan erikoistuville lääkäreille
    • muille MS-potilaiden parissa toimiville.

Määritelmä

Esiintyvyys Suomessa

Oireet

  • Suurimmalla osalla potilaista tauti alkaa monosymptomaattisena, yhdelle keskushermoston alueelle paikantuvana kliinisesti eriytyneenä oireyhtymänä (KEO, CIS).
    • KEO voi olla myös polysymptomaattinen, jolloin oireisto paikantuu usealle keskushermoston alueelle.
  • KEO:n liittyvä oireisto paikantuu tavallisimmin
  • MS-taudin oireet riippuvat vaurioiden sijainnista keskushermostossa. Niihin voivat kuulua muun muassa
    • liikeratojen vaurion aiheuttama raajojen lihasheikkous ja spastisuus
    • tuntoratojen vaurion aiheuttama, keskushermostoperäiseksi sopiva tuntopuutos, poikkeava tuntoelämys tai hermosärky
    • raajakoordinaation häiriöt ja ataksia, jotka ilmenevät esimerkiksi kävelyvaikeutena ja tasapainohäiriöinä
    • huimaus
    • kaksoiskuvat
    • virtsarakon ja suolen toimintahäiriöt
    • poikkeava uupumus (fatiikki) ja kognitiiviset häiriöt.
  • Perusterveydenhuollossa tulee oireiden perusteella osata epäillä MS-taudin mahdollisuutta.

Diagnostiikka

Taulukko 1. McDonaldin kriteerit: varma aaltomainen MS-tauti. MS-taudin diagnoosin asettaminen edellyttää, että muut todennäköisemmät sairaudet on suljettu pois ja keskushermoston vaurioiden ajallinen ja paikallinen hajapesäkkeisyys voidaan osoittaa.
Kliiniset oireet ja löydökset MS-taudin diagnoosia varten vaadittavat lisätutkimukset
1. ≥ 2 erillistä oirejaksoa ja kliiniset objektiiviset löydökset vähintään kahdesta erillisestä keskushermoston vauriosta tai 1 objektiivinen kliininen löydös ja luotettava tieto toisesta ilman sairauskertomusmerkintöjäkin vähintään yhden aiemman MS-tautiin sopivan sairaustapahtuman perusteellaErittäin suositeltavia lisätutkimuksia ovat MK ja selkäydinnestetutkimus. Jos niiden tulos on negatiivinen, MS-diagnoosi voidaan tehdä vain, ellei parempaa selitystä oireille löydetä.
2. ≥ 2 erillistä oirejaksoa ja kliiniset löydökset yhdestä keskushermoston vauriostaKeskushermoston vaurioiden paikallisen hajapesäkkeisyyden osoittaminen MK:lla (DIS): ≥ 1 T2-muutosta vähintään kahdessa seuraavista neljästä MS-taudille tyypillisistä keskushermoston alueista (Gd-tehosteisia muutoksia ei vaadita):
– periventrikulaarinen
– jukstakortikaalinen
– infratentoriaalinen
– selkäydin
(Huom. Jos potilaalla on aivorunko- tai selkäydintason oire, näiden alueiden MK-muutoksia ei huomioida)
tai
uusi kliininen oirejakso, joka viittaa toiseen keskushermoston alueen vaurioon
3. Yksi oirejakso ja kliinisiä löydöksiä ≥ 2Ajallisen hajapesäkkeisyyden osoittaminen keskushermoston alueella (DIT): oireettomat Gd-tehostuvat ja tehostumattomat muutokset yhdessä MK:ssa samanaikaisesti milloin tahansa
tai
uusi T2- tai Gd-tehostuva muutos (muutokset) ajoituksesta riippumatta ensimmäiseen MK:hon nähden
tai
uusi kliininen oirejakso
4. Yksi oirejakso ja kliininen löydös yhdeltä keskushermoston alueelta (KEO = kliinisesti eriytynyt oireyhtymä)Hajapesäkkeisyyden osoittaminen paikallisesti (DIS) tai ajallisesti (DIT): Hajapesäkkeisyys (MK-muutokset) keskushermoston alueella (DIS): ≥ 1 T2-muutos ainakin kahdessa seuraavista neljästä keskushermoston alueesta:
– periventrikulaarinen
– jukstakortikaalinen
– infratentoriaalinen
– selkäydin
tai
uusi kliininen oirejakso, joka viittaa toiseen keskushermoston alueen muutokseen.
Hajapesäkkeisyys (MK-muutokset) keskushermostossa ajallisesti (DIT): oireettomat Gd-tehostuvat ja tehostumattomat muutokset yhdessä MK:ssa samanaikaisesti milloin tahansa
tai
uudet T2- tai Gd-tehostuvat muutokset ajoituksesta riippumatta ensimmäiseen MK:n nähden
tai
uusi kliininen oirejakso
5. Vähittäinen neurologisten oireiden eteneminen, joka viittaa MS-tautiin (PPMS)Yhden vuoden ajan etenevä tauti (todetaan retrospektiivisesti tai prospektiivisesti) ja 2–3 seuraavista kriteereistä:
1. hajapesäkkeisyyden osoitus (DIS): ≥ 1
T2-muutosta MS-taudin tyypillisillä alueilla (periventrikulaarinen, jukstakortikaalinen, infratentoriaalinen
2. hajapesäkkeisyyden osoitus (DIS): ≥ 2
T2-muutosta selkäytimen alueella
3. positiivinen selkäydinnestelöydös (oligoklonaaliset juosteet, isoelektrinen fokusointi tai suurentunut IgG-indeksi)

Magneettikuvaus

Selkäydinnestetutkimus

Herätepotentiaalitutkimukset

Taudinkulku ja ennuste

Akuuttien pahenemisvaiheiden hoito

Suuriannoksinen metyyliprednisolonihoito

Plasmanvaihto

Aaltomaisen MS-taudin hoito ja hoidon seuranta

  • MS-taudin diagnoosin jälkeen hoito tulisi aloittaa mahdollisimman varhain.
  • Immunomoduloivien lääkkeiden vaikutusmekanismit, teho ja haittavaikutukset vaihtelevat valmisteittain, joten lääkehoito tulee suunnitella yksilöllisesti niin, että otetaan huomioon eri lääkkeiden hyödyt ja haitat, potilaan taudinkulku ja elämäntilanne.
  • Hoito aloitetaan ensilinjan lääkkeillä, ellei taudin aktiivisuus muuta edellytä.
  • Potilaiden hoidon seurantaan kuuluu taudin aktiivisuuden kliininen arviointi, jolla todetaan pahenemisvaiheet.
  • MK on hyödyllinen hoitovasteen seurannassa hoidon tehon optimoimiseksi.
    • Uudet tai kasvavat T2-painotteiset tulehduspesäkkeet sekä Gd-tehosteiset muutokset ovat merkki aktiivisesta, tautiin liittyvästä tulehdusprosessista.
  • Toiminta- ja liikuntakykyä tulisi arvioida säännöllisesti esimerkiksi EDSS-luokitusta käyttäen.

Ensilinjan lääkehoito

  • Ks. myös eri valmisteiden kliininen teho, hoidon toteutus, haittavaikutukset ja hoidon lopetus «»1.
  • MS-taudin immunologisten hoitojen aloitus ja seuranta järjestetään MS-taudin hoitoon perehtyneissä neurologisissa yksiköissä.
  • Muissa asioissa, kuten oireenmukaisessa hoidossa, etuuksissa ja kuntoutuksessa, hoitovastuu voi olla alueellisesti sovittujen käytäntöjen mukaisesti myös perusterveydenhuollolla tai työterveyshuollolla.
  • Hoitoja aloitettaessa tulisi pitää mielessä, ettei minkään MS-taudin hoitoon käytettävän lääkkeen pitkäaikaistehosta ole luotettavia pitkäaikaistutkimuksia.
  • Hoidon aloituksessa käytetään beetainterferoni 1a:ta, 1b:tä, dimetyylifumaraattia, glatirameeriasetaattia tai teriflunomidia.
  • Myös alemtutsumabia, fingolimodia tai natalitsumabia voidaan käyttää ensilinjan hoitona poikkeuksellisen aktiivisessa MS-taudissa.
  • Vaikeimmat tautimuodot (joissa esim. MK:ssa on erittäin kookkaita ja/tai runsaasti gadoliinitehosteisia muutoksia, muutokset sijaitsevat aivorungossa ja/tai selkäytimessä tai pahenemisvaiheet ovat huomattavan invalidisoivia) on suositeltavaa hoitaa ensisijaisesti alemtutsumabilla tai natalitsumabilla niiden erilaiset turvallisuusprofiilit huomioiden.
  • Jos ensilinjan lääke aiheuttaa haittavaikutuksia tai menettää tehonsa vasta-ainemuodostuksen vuoksi, suositellaan vaihtoa muuhun ensilinjan hoitoon.
  • Lääkkeiden korvattavuus edellyttää, että potilas pystyy kävelemään vähintään 20 metriä yhtäjaksoisesti apuvälineitä käyttäen tai ilman (EDSS-pisteet ≤ 7).
  • Eri lääkevalmisteiden vaihtojen turvaväleistä ks. taulukko «Eri valmistevaihtojen turvavälit1,2»2. Kaikki tiedot turvallisista vaihtoajoista perustuvat epäsuoraan tietoon, valmistajien suosituksiin ja kliiniseen käytäntöön, sillä kliinisiä tutkimuksia aiheesta ei ole tehty.
Taulukko 2. Eri valmistevaihtojen turvavälit1,2
1Vaakarivillä ensimmäinen lääke ja pystyrivillä toinen lääke
2Lääkevaihdoissa on huomioitava mahdollinen lymfopenia.
ValmisteBeetainterferonit DimetyylifumaraattiGlatirameeriasetaatti TeriflunomidiAlemtutsumabi FingolimodiMitoksantroni Natalitsumabi
Beetainterferonitei taukoaei taukoaei taukoaei taukoaei taukoaei taukoaei taukoaei taukoa
Dimetyylifumaraatti1 vk1 vk1 vk1 vk1 vk1 vk1 vk
Glatirameeriasetaatti ei taukoaei taukoaei taukoaei taukoaei taukoaei taukoaei taukoa
Teriflunomidiei taukoasuositellaan nopetettua eliminaatiota ei taukoasuositellaan nopetettua eliminaatiota suositellaan nopetettua eliminaatiota suositellaan nopetettua eliminaatiota suositellaan nopetettua eliminaatiota
Alemtutsumabiei tietoaei tietoaei tietoaei tietoaei tietoa6 kkei tietoa
Fingolimodi2 kk2 kk2 kk2 kk2 kk2 kk2 kk
Mitoksantroni3 kk3 kk3 kk3 kk3 kk3 kk3 kk
Natalitsumabi1 kk1–3 kk1 kk1–3 kk1–3 kk1–3 kk1–3 kk

Toisen linjan lääkehoito

  • Ks. myös eri valmisteiden kliininen teho, hoidon toteutus, haittavaikutukset ja hoidon lopetus «»2.
  • Jos vaste ensilinjan hoitoihin jää huonoksi eli tauti on osoittautunut aktiiviseksi kliinisen tilan tai MK-löydöksen perusteella, voidaan siirtyä alemtutsumabi-, fingolimodi- tai natalitsumabihoitoon.
  • Tautiaktiivisuuden merkkinä potilaalla tulee olla ollut
    • vähintään yksi hoidonaikainen pahenemisvaihe edeltävän vuoden aikana ja MK:ssa T2-leesioiden lisääntymistä aiempaan kuvaukseen nähden tai vähintään yksi Gd-tehosteinen leesio ja merkittävää toimintakyvyn heikkenemistä tai sen uhkaa.
  • Toisen linjan hoito voidaan myös vaihtaa muuhun toisen linjan hoitoon, jos
    • potilas ei siedä nykyhoitoa tai ei hyödy siitä
    • natalitsumabihoidon aikaisen progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) riski on suuri eli potilas on
      • JC-virusvasta-ainepositiivinen ja
      • käyttänyt natalitsumabia vähintään 2 vuotta tai
      • saanut edeltävästi immunosuppressiivista hoitoa.
  • Eri lääkevalmisteiden vaihtojen turvaväleistä ks. taulukko «Eri valmistevaihtojen turvavälit1,2»2.

Kolmannen linjan lääkehoito

Toissijaisesti etenevän MS-taudin hoito immunomoduloivilla lääkkeillä

MS-tauti ja raskaus

MS-taudin hoito synnytyksen jälkeen

Kuntoutus ja työkyvyn arviointi

Toimintakyky

Ammatillinen kuntoutus

  • MS-potilaan hyvää selviytymistä työelämässä ennustavat aaltomainen taudinkulku, korkea koulutustaso ja fyysisesti kevyt työ «Messmer Uccelli M, Specchia C, Battaglia MA ym. Factors that influence the employment status of people with multiple sclerosis: a multi-national study. J Neurol 2009;256:1989-96 »73. Järjestelmällisen kirjallisuuskatsauksen anti on MS-potilaan ammatillisen kuntoutuksen vaikutusten osalta niukka, sillä satunnaistetun kokeen järjestäminen on erittäin vaikeaa «Ammatillisen kuntoutuksen vaikutuksesta MS-tautia sairastavien työkykyyn ei ole riittävästi näyttöä.»D.
  • Työssä käyvien MS-potilaiden työkyvyn arvioinnissa työterveyshuollon ja erikoissairaanhoidon tulee tehdä yhteistyötä. Työn mukauttaminen tulee ottaa huomioon ajoissa. Hyvin yksinkertaiset asiat, kuten kulkemisen esteettömyys, työtilojen viileys ja WC-tilojen hyvä käytettävyys, voivat olla ratkaisevia asioita työkyvyn ylläpitämiseksi.
  • Kuntoutustarpeiden selvittämisessä kannattaa toimia ripeästi ja ottaa huomioon myös ammatillisen kuntoutuksen mahdollisuudet työkyvyn ylläpitämiseksi. Erityisesti työkyvyttömyyden pitkittyessä on tärkeää arvioida työntekijän mahdollisuuksia palata työhön.
  • Hiljattain tehdyn lakimuutoksen mukaisesti työntekijän on toimitettava Kelaan työterveyslääkärin lausunto jäljellä olevasta työkyvystään ja työssä jatkamisen mahdollisuuksistaan viimeistään silloin, kun sairauspäivärahaa on maksettu 90 arkipäivältä. Muussa tapauksessa sairauspäivärahan maksaminen keskeytetään.
  • Tavoitteena on, että
    • hoitava neurologi arvioi sairauden vaikutusta työntekijän toimintakykyyn ja
    • työolot tunteva työterveyslääkäri arvioi työntekijän työkyvyn suhteessa tämän työn vaatimuksiin ja jäljellä olevan työkyvyn.
  • Jos potilaan työkykyä ei mukauttamisen ja kuntoutustoimien avulla saada kohennetuksi kokopäivätyön vaatimusten mukaiseksi, lyhennetty työaika entisessä työssä osatyökyvyttömyyseläkkeen tai vammaistuen avulla on usein oikea ratkaisu.

Lääkinnällinen kuntoutus

Ensilinjan lääkkeet

Beetainterferonit

Kliininen teho

KEO ja aaltomainen MS-tauti

Taulukko 3. Ensilinjan hoitojen tehotulokset rekisteritutkimuksista
Arvioitu muuttujaβ-IFN 1b s.c. vs. lume «Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study G»46, «Paty DW, Li DK. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. UBC MS/MRI Stu»47 β-IFN 1a i.m. vs. lume «Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA ym. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG) Ann Neurol 1»48, «Simon JH, Jacobs LD, Campion M ym. Magnetic resonance studies of intramuscular interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group. Ann Neurol 1998»49 β-IFN 1a s.c. 22 µg vs. lume «Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in »50, «Li DK, Paty DW. Magnetic resonance imaging results of the PRISMS trial: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of interferon-beta1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. Prevention »51 β-IFN 1a s.c. 44 µg vs. lume «Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in »50, «Li DK, Paty DW. Magnetic resonance imaging results of the PRISMS trial: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of interferon-beta1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. Prevention »51 Dimetyyli-fumaraatti vs. lume «Fox RJ, Miller DH, Phillips JT ym. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 2012;367:1087-97 »52 Glatirameeri-asetaatti vs. lume «Johnson KP, Brooks BR, Ford CC ym. Sustained clinical benefits of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed for 6 years. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Mult Scl»53, «Mancardi GL, Sardanelli F, Parodi RC ym. Effect of copolymer-1 on serial gadolinium-enhanced MRI in relapsing remitting multiple sclerosis. Neurology 1998;50:1127-33 »54 Teriflunomidi vs. lume «O'Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C ym. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2011;365:1293-303 »55
*Uusien tai suurentuneiden muutosten lukumäärä, **Muutos tilavuudessa, NS = ero ei merkitsevä, NA = arvoa ei saatavilla
Vuosittaisia pahenemis-vaiheita0,84 vs. 1,27
p = 0,0001
0,61 vs. 0,90
p = 0,002
1,82 vs. 2,56
p = 0,005
1,73 vs. 2,56
p = 0,005
0,22 vs. 0,4
p < 0,0001
1,19 vs. 1,68
p = 0,007
0,37 vs. 0,54
p < 0,001
Pahenemis-vaiheettomia potilaita (%)31 vs. 16
p = 0,007
38 vs. 26
p = 0,03
27 vs. 16
p < 0,005
32 vs.16
p < 0,005
71 vs. 59
p ≤ 0,01
34 vs. 27
p = 0,098
57 vs. 46
p = 0,003
Aika 1. pahenemis-vaiheeseen (vrk)264 vs. 147
p = 0,028
331 vs. 253
p = 0,34
228 vs. 135
p < 0,05
288 vs. 135
p < 0,05
504 vs. 210
p = NA
287 vs. 198
p = 0,097
NA
Toimintakyvyn heikkeneminen (%:lla potilaista)20 vs. 28
NS
22 vs. 35
p = 0,03
30 vs. 39
p = 0,04
27 vs. 39
p = 0,014
13 vs. 17
p = NA
21 vs. 29
p = 0,037
20 vs. 27
p = 0,03
Muutos MK:n T2-muutosten kokonaismäärässä–9,3 vs. +15 %
p = 0,002
–13,2 % vs. –6,5 %
p = 0,36
–1,2 % vs. +10,9 %
p < 0,0001
–3,8 % vs. +10,9 %
p < 0,0001
5,7 vs. 19,9*
p ≤ 0,0001
1,8 vs. 3,1 ml**
p = 0,006
0,72 vs. 2,21 ml**
p < 0,001
Aktiivisia MK-muutoksia–80 % vs. lume
p = 0,0082
-48 % vs. lume
p = 0,05
–67 % vs. lume
p < 0,0001
–78 % vs. lume
p < 0,0001
–74 % vs. lume
p < 0,0001
–29 % vs. lume
p = 0,003
-74 % vs. lume
p < 0,001

Toissijaisesti etenevä MS-tauti

Hoidon toteutus

Hoitoannokset

Hoidon seuranta

Hoidon vasta-aiheet ja rajoitukset

  • Beetainterferonihoitoa ei aloiteta, jos potilas on raskaana tai hänellä on
    • vaikea yleissairaus
    • munuaisvaurio
    • pitkälle kehittynyt maksasairaus
    • lääkehoidolla huonosti hallinnassa oleva epilepsia
    • hoitamaton vakava masennustila
    • diagnosoitu neuromyelitis optica tai vahva epäily siitä.
  • Ikärajoituksia ei ole, mutta tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu kontrolloiduissa tutkimuksissa alle 18-vuotiailla eikä yli 55-vuotiailla. Lasten osalta on raportoitu avoimia sarjoja.
  • Sairastamisajan osalta ei ole rajoituksia.

Haittavaikutukset

Hoidon lopetus

  • Beetainterferonihoito tulee lopettaa, jos
    • raskaustestin tulos on positiivinen
    • potilaalle kehittyy vakavia haittavaikutuksia
    • potilaalle kehittyy vakava masennustila tai itsetuhoisia ajatuksia
    • kahdessa peräkkäisessä määrityksessä todetaan MxA-vasteen puuttuminen, joka viittaa neutraloivien vasta-aineiden kehittymiseen.

Dimetyylifumaraatti

Hoidon toteutus

Hoitoannokset

  • Dimetyylifumaraatin aloitusannos on 120 mg:n enterokapseli 2 kertaa vuorokaudessa. Viikon hoidon jälkeen siirrytään annokseen 240 mg:n enterokapseli 2 kertaa vuorokaudessa. Lääke otetaan suun kautta ruokailun yhteydessä.

Hoidon seuranta

  • Hoitoa seurataan laboratoriokokein (PVK + TVK + diffi, ALAT, GT, krea ja PLV) 3, 6 ja 12 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta ja sen jälkeen vuoden välein tai kliinisen tarpeen mukaan.

Hoidon vasta-aiheet ja rajoitukset

  • Dimetyylifumaraattihoitoa ei aloiteta, jos potilas on raskaana tai hänellä on
    • vaikea yleissairaus
    • vaikea aktiivinen ruoansulatuselimistön sairaus
    • munuaisvaurio
    • pitkälle kehittynyt maksasairaus.
  • Ikärajoituksia ei ole, mutta tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu kontrolloiduissa tutkimuksissa alle 18-vuotiailla eikä yli 55-vuotiailla. Lasten osalta on raportoitu avoimia sarjoja.

Haittavaikutukset

  • Dimetyylifumaraatin yleisimmät haittavaikutukset ovat erityisesti hoidon alkuvaiheessa esiintyvät punastuminen (34 %) ja maha-suolikanavan oireet (ripuli, pahoinvointi, vatsakipu).
    • Punastelutaipumusta voidaan yrittää lievittää pienellä annoksella asetosalisyylihappoa (100 mg).
    • Haittavaikutusten minimoimiseksi aloitusannoksen käyttöä voidaan harkinnan mukaan pidentää viikosta 2–4 viikkoon.
  • Maksaentsyymiarvojen suurentumista, proteinuriaa ja lymfopeniaa saattaa esiintyä.
  • Tämän suosituksen ilmestymiseen mennessä on raportoitu yksi kuolemaan johtanut progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)-tapaus (henkilökohtainen tiedonanto).

Hoidon lopetus

  • Hoito tulee lopettaa, jos
    • potilas suunnittelee raskautta
    • potilaalla esiintyy vaikeita siedettävyysongelmia tai haittavaikutuksia.

Glatirameeriasetaatti

Kliininen teho

Aaltomainen MS-tauti

Toissijaisesti etenevä MS-tauti

Hoidon toteutus

Hoitoannokset

  • Hoito toteutetaan antamalla 20 mg glatirameeriasetaattia pistoksena ihon alle päivittäin.

Hoidon seuranta

  • Seurannassa ei tarvita verikokeita.

Hoidon vasta-aiheet ja rajoitukset

  • Glatirameeriasetaattihoitoa ei aloiteta, jos
    • potilaalla on vaikea yleissairaus
    • potilaalla on munuaisvaurio
    • potilas on raskaana.
  • Hoidolle ei ole ikärajoituksia, mutta sen tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu kontrolloiduissa tutkimuksissa alle 18- eikä yli 55-vuotiailla. Lasten osalta on raportoitu avoimia sarjoja.
  • Sairastamisajan osalta ei ole rajoituksia.

Haittavaikutukset

Hoidon lopetus

  • Glatirameeriasetaattihoito tulee lopettaa, jos
    • raskaustestin tulos on positiivinen
    • ilmaantuu lipoatrofiaa tai muita vakavia haittavaikutuksia.

Teriflunomidi

Kliininen teho

Aaltomainen MS-tauti

Hoidon toteutus

Hoitoannokset

  • Teriflunomidia otetaan suun kautta 14 mg:n tabletti kerran päivässä.

Hoidon seuranta

Ennen hoidon aloitusta

  • Potilaalta mitataan verenpaine ja määritetään ALAT ja TVK.

Hoidon aloitus

  • Aloitusta on syytä viivästyttää, kunnes mahdolliset infektiot ovat parantuneet ja verenpaine on normaalialueella.

Aloituksen jälkeen

  • Potilaan verenpainetta seurataan.
  • ALAT määritetään 2 viikon välein 6 kuukauteen asti, sen jälkeen 8 viikon välein ja myöhemmin oirekuvan perusteella.
  • TVK määritetään, jos hoidon aikana ilmaantuu infektio.

Hoidon vasta-aiheet ja rajoitukset

  • Vasta-aiheita ovat
    • immuunipuutostilat, anemiat ja heikentynyt luuytimen toiminta
    • aktiiviset infektiot
    • vaikea munuaisten toimintahäiriö ja nefroottinen oireyhtymä.

Hoidon lopetus

  • Teriflunomidi poistuu elimistöstä hyvin hitaasti: keskimääräinen poistumisaika on 8 kuukautta, mutta poistumiseen saattaa kulua jopa 2 vuotta.
  • Lääke voidaan poistaa nopeutetusti elimistöstä antamalla
    • kolestyramiinia 8 g 3 kertaa vuorokaudessa 11 päivän ajan tai 4 g 3 kertaa vuorokaudessa, jos potilas ei siedä 8 g:n kerta-annosta tai
    • aktiivihiilijauhetta 50 g 12 tunnin välein 11 päivän ajan.
  • Raskauden ehkäisy toteutetaan teriflunomidin nopeutetun eliminaation aikana.

Haittavaikutukset

  • Haittavaikutuksia ovat
    • ylähengitystie- ja virtsatieinfektiot
    • influenssan kaltaiset oireet
    • hiusten ohimenevä lähteminen tai oheneminen
    • ripuli ja pahoinvointi
    • ALAT-arvon suureneminen
    • verenpaineen kohoaminen
    • valkosolujen määrän pieneneminen.

Hoidon lopetus

  • Teriflunomidihoito tulee lopettaa, jos
    • potilas epäilee tai suunnittelee raskautta
      • tällöin aloitetaan nopeutettu eliminaatio.
    • esiintyy vakavia haittavaikutuksia
    • kehittyy vakavia yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa.

Toisen linjan lääkkeet

Alemtutsumabi

Kliininen teho

Taulukko 4. Toisen linjan hoitojen tehotulokset rekisteritutkimuksista
*Alemtutsumabista on saatavana vain vertailu beetainterferoniin
Arvioitu muuttujaAlemtutsumabi* (n=376) vs. β-IFN 1a (n=187) 2 vuotta «Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL ym. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet »98 Fingolimodi 0,5 mg (n=425) vs. lume (n=418) 2 vuotta «Kappos L, Radue EW, O'Connor P ym. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387-401 »101 Natalitsumabi (n=627) vs. lume (n=315) 2 vuotta «Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E ym. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899-910 »102 Fingolimodi 0,5 mg (n=431) vs. β-IFN 1a (n=435) 1 vuosi «Cohen JA, Barkhof F, Comi G ym. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:402-15 »103 Natalitsumabi+ β-IFN 1a (n=589) vs. β-IFN 1a (n=582) 2 vuotta «Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA ym. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:911-23 »104
Toimintakyvyn pysyvä heikkeneminen (kumulatiivinen todennäköisyys, %)11 vs. 8
p = 0,22
18 vs. 24
p = 0,02
17 vs. 29
p < 0,001
NA23 vs. 29
p = 0,02
Vuosittaisia relapseja (keskiarvo)0,18 vs. 0,39
p < 0,0001
0,18 vs. 0,4
p < 0,001
0,23 vs. 0,73
p < 0,001
0,16 vs. 0,33
p < 0,001
0,34 vs. 0,75
p = 0,001
Uusia tai suurenevia T2-muutoksia (keskiarvo ± SD)2,3 vs. 3,2
p = 0,035
2,5 ± 7,2 vs.
9,8 ± 13,2
p < 0,001
1,9 ± 9,2 vs.
11,0 ±15,7
p < 0,001
1,7 ± 3,9 vs.
2,6 ± 5,8
p < 0,001
0,9 ± 2,1 vs.
5,4 ± 8,7
p = 0,001
Gadoliniumilla tehostuvia muutoksia (keskiarvo± SD)0,16 vs. 0,33
p = 0,021
0,2 ± 0,8 vs.
1,1 ± 2,4
p < 0,001
0,1 ± 1,4 vs.
1,2 ± 3,9
p < 0,001
0,23 ± 0,97 vs.
0,51 ± 1,86
p < 0,001
0,1 ± 0,6 vs.
0,9 ± 3,2
p = 0,001

Hoidon toteutus

Hoitoannokset

  • Alemtutsumabia annetaan ensimmäisessä hoitosyklissä 12 mg laskimoon 5 peräkkäisenä päivänä 4 tunnin infuusiona. Vuoden päästä annetaan toisessa hoitosyklissä 12 mg laskimoon 3 peräkkäisenä päivänä.

Hoidon seuranta

Ennen hoitoa

  • Hoitoon mahdollisesti liittyvistä vakavista haittavaikutuksista, kuten infuusioreaktioista, autoimmuunisairauksista ja suurentuneesta tulehdusriskistä, on keskusteltava potilaan kanssa ennen hoidon aloitusta.
  • Ennen hoitoa määritetään TVK, TSH, Krea ja PLV ja tehdään virtsan mikroskopointi.
  • Jos potilas ei ole sairastanut vesirokkoa, vesirokkorokotus annetaan 6 viikkoa ennen ensimmäistä infuusiota.

Hoidon aloitus

  • Ennen alemtutsumabi-infuusiota (ks. edeltä) annetaan 3 ensimmäisenä hoitopäivänä laskimonsisäisesti 1 g metyyliprednisolonia infuusioreaktioiden vähentämiseksi.
  • Lisäksi esilääkkeenä annetaan ennen infuusioita antihistamiini, kuumelääke ja tarvittaessa myös pahoinvointilääke.
  • Potilasta tulee seurata koko 4 tunnin alemtutsumabi-infuusion ajan. Infuusioreaktioiden ilmaantuessa voidaan tarvittaessa hidastaa infuusionopeutta. Koko hoitoannos on kuitenkin annettava 8 tunnin kuluessa.

Aloituksen jälkeen

  • Herpesinfektion ehkäisemiseksi käytetään esimerkiksi valasikloviiriä 500 mg 2 kertaa päivässä 4 viikon ajan.
  • Potilasta on seurattava yhteensä 5 vuotta ensimmäisestä hoitojaksosta autoimmuunitautien riskin vuoksi (ks. seuraavasta). Seurantaan kuuluvat kuukauden välein määritettävät TVK, diffi, Krea ja PLV ja virtsan mikroskopointi sekä 3 kuukauden välein määritettävä TSH.
  • Lisäksi potilasta on neuvottava seuraamaan vointiaan autoimmuunitautien oireiden varalta.
  • 5 vuoden säännöllisen seurannan tarpeesta on kerrottava potilaalle selkeästi ennen hoidon aloitusta ja potilaan on sitouduttava seurantaan.

Hoidon vasta-aiheet ja rajoitukset

  • Vasta-aiheita ovat
    • aktiivinen hoitoa vaativa infektio
    • HIV-kantajuus.

Haittavaikutukset

Hoidon lopetus

  • Alemtutsumabihoito tulee lopettaa, jos potilaalla
    • ilmenee poikkeuksellisen vaikeita infuusioreaktioita
    • ilmaantuu muita kuin kilpirauhaseen liittyviä autoimmuunihaittavaikutuksia
    • esiintyy muita vaikeita haittavaikutuksia.

Fingolimodi

Kliininen teho

Hoidon toteutus

Hoitoannokset

  • Fingolimodia otetaan suun kautta 0,5 mg:n kapseli kerran päivässä.

Hoidon seuranta

Ennen hoidon aloitusta

  • Potilaalta rekisteröidään aina EKG (pitkä QT-aika, johtumishäiriöt) ja määritetään TVK, CRP, Krea, ALAT, bilirubiinipitoisuus ja vesirokkovasta-aineet.
  • Raskauden ehkäisy varmistetaan (lääke voi aiheuttaa sikiövaurioita).
  • HIV sekä hepatiitti, tuberkuloosi ja muut vakavat infektiot, kuten pneumonia ja pyelonefriitti, suljetaan pois.
  • Kardiologin konsultaatio pyydetään, jos potilaalla on
    • sydänperäisiä riskitekijöitä
      • sairas sinus -oireyhtymä
      • AV-johtumisen häiriö
      • oireinen bradykardia (syke < 55/min) tai
    • lääkityksenä
      • beetasalpaaja
      • amiodaroni
      • kinidiini
      • disopyramidi
      • verapamiili.
  • Jos potilas ei ole sairastanut aiemmin vesirokkoa, hänelle annetaan vesirokkorokotus.
    • Fingolimodihoito voidaan aloittaa kuukausi rokotuksen jälkeen.
  • Jos potilaalla on diabetes tai hän on sairastanut uveiitin, hänet ohjataan silmälääkärin tutkimukseen.

Hoidon aloitus

  • Ensimmäisen tabletin oton yhteydessä potilasta on seurattava neurologian poliklinikalla 6 tuntia. Seurannan yhteydessä tarkkaillaan sykettä ja verenpainetta.
  • EKG rekisteröidään ennen hoidon aloitusta. Siitä tarkastetaan
    • syketaajuus
    • mahdolliset eteis-kammiojohtumishäiriöt
    • QT-aika
    • kammioheilahduksen (QRS) normaalius.
  • EKG rekisteröidään uudelleen 6 tunnin kohdalla.
  • Potilas voi liikkua seurannan aikana vapaasti poliklinikalla.
  • Jos kardiologisia haittoja (bradykardiaa tai eteis-kammiojohtumisen häiriöitä) esiintyy 6 tunnin seurannan jälkeen, potilaan seurantaa tulee jatkaa sairaalaoloissa yön yli.
  • Jos lääkitykseen tulee 2 viikon tauko, aloitus on tehtävä uudelleen poliklinikalla 6 tunnin seurannassa.
  • Jos potilaalla on sydänperäisiä riskitekijöitä (bradykardiaa tai 1. asteen eteis-kammiojohtumisen häiriö) mutta fingolimodi arvioidaan silti välttämättömäksi, ensimmäisen tabletin oton yhteydessä on suositeltavaa käyttää sydänmonitoriseurantaa.

Aloituksen jälkeen

  • TVK ja ALAT määritetään 1, 3, 6, 9 ja 12 kuukauden kuluttua hoidon alusta ja sen jälkeen 6 kuukauden välein.
  • Jos lymfosyyttitaso on < 0,2, pidetään viikon lääketauko ja mitataan TVK uudelleen. Jos arvo on taas normaali, lääkitystä jatketaan 2 viikon sisällä ilman uutta 6 tunnin aloitusseurantaa.
  • Silmälääkärin tutkimus järjestetään noin 4 kuukauden kuluttua ja myöhemmin tarvittaessa.
  • Infektioita on seurattava tarkasti. Jos potilaalle tulee vaikea-asteinen infektio, esimerkiksi sepsis, pneumonia, absessi tai pyelonefriitti, hoito tauotetaan.

Hoidon vasta-aiheet ja rajoitukset

  • Hoitoa ei suositella diabeetikolle kuin erityistapauksissa, koska diabetes suurentaa makulaturvotuksen riskiä.

Haittavaikutukset

  • Ensimmäisen annoksen oton yhteydessä saattaa esiintyä bradykardiaa.
  • Lisäksi fingolimodi saattaa aiheuttaa
    • tulehdusriskin suurenemista (erityisesti ylähengitystieinfektiot ja VTI)
    • poikkeavuutta maksa-arvoihin
    • muutoksia hengitysfunktioissa (tarvittaessa konsultoidaan keuhkolääkäriä)
    • vahinkoa sikiölle
    • makulaturvotusta.
      • Riski on yleisesti ottaen varsin pieni (0,4 %).
      • Riski on suurentunut diabeetikoilla ja potilailla, joilla on aiemmin todettu uveiitti.

Hoidon lopetus

  • Fingolimodihoito tulee lopettaa, jos
    • hoidosta aiheutuu haittavaikutuksia, kuten
      • maksa-arvojen suurentumista (yli 3 x normaalin ylärajan, uusi mittaus noin 1,5 viikon kuluttua)
      • huomattava lymfopenia (< 0,2), joka toistuu tauotuksen jälkeenkin
    • potilas saa vakavan infektion
    • 2 kuukautta ennen suunniteltua raskautta
    • ilmaantuu
      • rytmihäiriöitä tai muita sydänoireita
      • merkittävä hypertensio
      • hengenahdistusta
      • makulaturvotusta.

Natalitsumabi

Kliininen teho

Hoidon toteutus

Hoitoannokset

  • Natalitsumabia annetaan suonensisäisenä infuusiona 300 mg 4 viikon välein.

Hoidon seuranta

JC-virus ja progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)

Muu seuranta

  • Hoitoa ei suositella annettavan infektion aikana, ja harkinnan mukaan ennen infuusioita suositellaan verikoe- ja virtsanäyteseurantaa infektioiden sulkemiseksi pois.
  • Hoito saattaa aiheuttaa maksarasitusta, joten ALAT-seuranta on suositeltavaa ainakin ensimmäisen hoitovuoden aikana esimerkiksi 3 kuukauden välein.
  • Natalitsumabivasta-aineet määritetään 3, 6 ja 12 kuukauden kuluttua hoidon aloituksesta. Jos vasta-aineita ilmaantuu, hoito lopetetaan.

Muut haittavaikutukset

Hoidon lopetus

  • Natalitsumabihoito tulee lopettaa, jos
    • kehittyy allerginen reaktio
    • kehittyy neutraloivia vasta-aineita
    • epäillään PML:n mahdollisuutta
    • PML:n kehittymisen riski on suuri
    • ilmaantuu vakavia haittavaikutuksia.

Kolmannen linjan lääkkeet

Mitoksantroni

Kliininen teho

Hoidon toteutus

Hoitoannokset

  • Mitoksantronia voidaan käyttää yksin (20 mg laskimoon) tai metyyliprednisoloniin yhdistettynä (1 g laskimoon) kerta-annoksena 1–3 kuukauden välein kliinisen tilanteen mukaan. Elinikäinen kokonaisannos saa kuitenkin olla korkeintaan 120 mg.

Hoidon seuranta

  • Hoitoon mahdollisesti liittyvistä vakavista haittavaikutuksista, kuten sydäntoksisuudesta, leukemiariskistä ja vaikutuksista lisääntymisterveyteen, on keskusteltava potilaan kanssa ennen hoidon aloitusta.
  • EKG ja sydämen UÄ-tutkimus on syytä tehdä ennen jokaista hoitoa.
  • Ennen jokaista hoitoa määritetään myös TVK, CRP, ALAT, Krea ja PLV.

Hoidon lopetus

  • Mitoksantronihoito tulee lopettaa, jos
    • sairaus etenee hoidosta huolimatta
    • elinikäinen kokonaisannos saavuttaa 120 mg:n rajan
    • turvaverikokeissa todetaan poikkeavuuksia (ks. edeltä hoidon seuranta)
    • EKG tai sydämen UÄ-tutkimus antaa merkkejä sydäntoksisuudesta
    • hoitoon liittyy vaikeita haittavaikutuksia
    • potilas suunnittelee raskautta tai on raskaana.

Hoidonseurantajärjestelmä

  • Kaikkien MS-taudin immunologisten lääkehoitojen tavoitteena on hidastaa taudin etenemistä. Hoitojen vaikuttavuuden osoittaminen ilman asianmukaista hoidonseurantajärjestelmää ei kuitenkaan ole mahdollista.
  • Suomen Neurologinen Yhdistys nimesi asiantuntijatyöryhmän kehittämään kansallista hoidonseurantajärjestelmää, jolla toivotaan saatavan kansallisen tason vertailutietoa hoitopäätösten tueksi. Vastaavat järjestelmät ovat käytössä muissa Pohjoismaissa «Flachenecker P, Stuke K. National MS registries. J Neurol 2008;255 Suppl 6:102-8 »122.
  • MS-taudin hoidosta aiheutuu yhteiskunnalle lisääntyviä kustannuspaineita, sillä markkinoille on tullut ja tulossa useita uusia hintavia lääkehoitoja.
  • Hoidonseurantajärjestelmän avulla saadaan luotettavaa tietoa hoitojen vaikuttavuudesta, kustannusvaikuttavuudesta ja turvallisuudesta.

Linkkejä (Toimia-tietokanta)

Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologisen Yhdistyksen asettama työryhmä

MS-tauti Käypä hoito -suosituksen historiatiedot «MS-tauti, Käypä hoito -suosituksen historiatiedot»4.

Puheenjohtaja:

Anne Remes, professori, neurologian erikoislääkäri, ylilääkäri; Itä-Suomen yliopiston kliinisen lääketieteen yksikkö, neurologia ja KYS:n neurologian klinikka, Neurokeskus

Jäsenet:

Laura Airas, dosentti, neurologian erikoislääkäri; TYKS:n neurologian klinikka

Sari Atula, LT, neurologian erikoislääkäri, kokoava kirjoittaja, Käypä hoito -toimittaja; HYKS:n neurologian klinikka ja Suomalainen Lääkäriseura Duodecim

Markus Färkkilä, professori, neurologian erikoislääkäri, vastaava ylilääkäri; HYKS:n neurologian klinikka

Päivi Hartikainen, dosentti, neurologian erikoislääkäri, osastonylilääkäri; KYS:n neurologian klinikka, Neurokeskus

Keijo Koivisto, LL (väit.), neurologian erikoislääkäri, ylilääkäri, toiminta-alueen johtaja; Seinäjoen keskussairaalan neurologian toimintayksikkö

Eliisa Mäenpää, LT, työterveyshuollon erikoislääkäri; Terveystalo Oy

Juhani Ruutiainen, dosentti, neurologian erikoislääkäri, kuntoutusjohtaja, vastaava ylilääkäri; MS-liiton Maskun neurologinen kuntoutuskeskus ja Avokuntoutus Aksoni

Marja-Liisa Sumelahti, LT, neurologian erikoislääkäri; TAYS:n neurologian klinikka

Sidonnaisuudet

Laura Airas: Apuraha (Biogen Idec, Merck Serono Foundation, Novartis), Asiantuntijapalkkio (Biogen Idec, Genzyme, Novartis, Roche), Matkakorvaus (Biogen Idec, Genzyme, Novartis)

Sari Atula: Luentopalkkio (Novartis, Genzyme, Biogen Idec, TEVA), Koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Merck, Novartis, Genzyme)

Markus Färkkilä: Asiantuntijapalkkio (Amgen, Biogen Idec, Novartis, Sanofi-Aventis, Genzyme, Merck-Serono, Novartis, Genzyme), Luentopalkkio (Biogen Idec, Genzyme, Novartis, Finva, FCG-koulutus, Merck-Serono), Muu palkkio (Alexion, Actelion, Amgen, Biogen Idec, BioHit, Novartis, Merck-Serono)

Päivi Hartikainen: Luentopalkkio (Sanofi-Aventis), Koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Genzyme, Novartis, Biogen Idec)

Keijo Koivisto: Apuraha (Biogen Idec), Johtokunnan tms jäsenyys (Suomen MS-liitto, Suomen MS-säätiö), Luentopalkkio (Biogen Idec, Merck, TEVA, Bayer, Novartis, Genzyme), Koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Biogen Idec, Novartis, Merck, Bayer, TEVA, Genzyme), Muu palkkio (Biogen Idec, Novartis, Merck, Bayer, TEVA)

Eliisa Mäenpää: Ei sidonnaisuuksia

Anne Remes: Luentopalkkio (TEVA, Biogen Idec, Genzyme), Koulutus/kongressikuluja työnantajan määräämänä yrityksen tuella (Biogen Idec, Genzyme, Teva)

Juhani Ruutiainen: Asiantuntijapalkkio (Almirall, Bayer Pharma, Biogen Idec , Ferring Lääkkeet, Genzyme/Sanofi, Novartis, Ratiopharm, TEVA), Luentopalkkio (Biogen Idec, TEVA), Koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Allergan Norden, Almirall, Bayer, Biogen Idec, Novartis )

Marja-Liisa Sumelahti: Asiantuntijapalkkio (Novartis), Luentopalkkio (Novartis), Koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Novartis, TEVA, Biogen Idec, Bayer, Merck-Serono, Sanofi-aventis)

Vastuun rajaus

Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta ja hoidosta hoitopäätöksiä tehtäessä.

Tiedonhakukäytäntö

Systemaattinen kirjallisuushaku on hoitosuosituksen perusta. Lue lisää artikkelista khk00007

Kirjallisuutta

  1. Ruutiainen J, Tienari P. MS-tauti ja muut demyelinaatiosairaudet. Kirjassa: Neurologia, toimittaneet Soinila S, Kaste M, Somer H. Duodecim 2006;379-94
  2. Rinne UK, Panelius M, Kivalo E ym. Distribution of multiple sclerosis in Finland, with special reference to some geological factors. Acta Neurol Scand 1966;42:385-99 «PMID: 5919814»PubMed
  3. Wikström J. Studies on the clustering of multiple sclerosis in Finland II: microepidemiology in one high-risk county with special reference to familial cases. Acta Neurol Scand 1975;51:173-83 «PMID: 1146497»PubMed
  4. Kinnunen E, Wikström J, Porras J ym. The epidemiology of multiple sclerosis in Finland: increase of prevalence and stability of foci in high-risk areas. Acta Neurol Scand 1983;67:255-62 «PMID: 6880604»PubMed
  5. Sumelahti ML, Tienari PJ, Wikström J ym. Regional and temporal variation in the incidence of multiple sclerosis in Finland 1979-1993. Neuroepidemiology 2000;19:67-75 «PMID: 10686531»PubMed
  6. Krökki O, Bloigu R, Reunanen M ym. Increasing incidence of multiple sclerosis in women in Northern Finland. Mult Scler 2011;17:133-8 «PMID: 20935028»PubMed
  7. Sarasoja T, Wikström J, Paltamaa J ym. Occurrence of multiple sclerosis in central Finland: a regional and temporal comparison during 30 years. Acta Neurol Scand 2004;110:331-6 «PMID: 15476462»PubMed
  8. Polman CH, Reingold SC, Banwell B ym. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69:292-302 «PMID: 21387374»PubMed
  9. Paty DW, Oger JJ, Kastrukoff LF ym. MRI in the diagnosis of MS: a prospective study with comparison of clinical evaluation, evoked potentials, oligoclonal banding, and CT. Neurology 1988;38:180-5 «PMID: 3340277»PubMed
  10. Morrissey SP, Miller DH, Kendall BE ym. The significance of brain magnetic resonance imaging abnormalities at presentation with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. A 5-year follow-up study. Brain 1993;116 ( Pt 1):135-46 «PMID: 8453454»PubMed
  11. O'Riordan JI, Thompson AJ, Kingsley DP ym. The prognostic value of brain MRI in clinically isolated syndromes of the CNS. A 10-year follow-up. Brain 1998;121 ( Pt 3):495-503 «PMID: 9549525»PubMed
  12. Barkhof F, Filippi M, Miller DH ym. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997;120 ( Pt 11):2059-69 «PMID: 9397021»PubMed
  13. Swanton JK, Rovira A, Tintore M ym. MRI criteria for multiple sclerosis in patients presenting with clinically isolated syndromes: a multicentre retrospective study. Lancet Neurol 2007;6:677-86 «PMID: 17616439»PubMed
  14. Polman CH, Reingold SC, Edan G ym. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria". Ann Neurol 2005;58:840-6 «PMID: 16283615»PubMed
  15. Montalban X, Tintoré M, Swanton J ym. MRI criteria for MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2010;74:427-34 «PMID: 20054006»PubMed
  16. Díaz-Sánchez M, Mayra Gómez-Moreno S, Asunción Morales-Otal M ym. Accuracy of MRI criteria for dissemination in space for the diagnosis of multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndromes. Mult Scler 2010;16:576-80 «PMID: 20194582»PubMed
  17. Lo CP, Kao HW, Chen SY ym. Prediction of conversion from clinically isolated syndrome to clinically definite multiple sclerosis according to baseline MRI findings: comparison of revised McDonald criteria and Swanton modified criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:1107-9 «PMID: 19546108»PubMed
  18. Offenbacher H, Fazekas F, Schmidt R ym. Assessment of MRI criteria for a diagnosis of MS. Neurology 1993;43:905-9 «PMID: 8274173»PubMed
  19. Awad IA, Spetzler RF, Hodak JA ym. Incidental subcortical lesions identified on magnetic resonance imaging in the elderly. I. Correlation with age and cerebrovascular risk factors. Stroke 1986;17:1084-9 «PMID: 3810705»PubMed
  20. Optic Neuritis Study Group. The 5-year risk of MS after optic neuritis. Experience of the optic neuritis treatment trial. Neurology 1997;49:1404-13 «PMID: 9371930»PubMed
  21. Thorpe JW, Kidd D, Moseley IF ym. Spinal MRI in patients with suspected multiple sclerosis and negative brain MRI. Brain 1996;119 ( Pt 3):709-14 «PMID: 8673484»PubMed
  22. Lycklama à Nijeholt GJ, Uitdehaag BM, Bergers E ym. Spinal cord magnetic resonance imaging in suspected multiple sclerosis. Eur Radiol 2000;10:368-76 «PMID: 10663771»PubMed
  23. Okuda DT, Siva A, Kantarci O ym. Radiologically isolated syndrome: 5-year risk for an initial clinical event. PLoS One 2014;9:e90509 «PMID: 24598783»PubMed
  24. Huttner HB, Schellinger PD, Struffert T ym. MRI criteria in MS patients with negative and positive oligoclonal bands: equal fulfillment of Barkhof's criteria but different lesion patterns. J Neurol 2009;256:1121-5 «PMID: 19252765»PubMed
  25. Zipoli V, Hakiki B, Portaccio E ym. The contribution of cerebrospinal fluid oligoclonal bands to the early diagnosis of multiple sclerosis. Mult Scler 2009;15:472-8 «PMID: 19153171»PubMed
  26. Skov AG, Skov T, Frederiksen JL. Oligoclonal bands predict multiple sclerosis after optic neuritis: a literature survey. Mult Scler 2011;17:404-10 «PMID: 21159718»PubMed
  27. Nilsson P, Larsson EM, Maly-Sundgren P ym. Predicting the outcome of optic neuritis: evaluation of risk factors after 30 years of follow-up. J Neurol 2005;252:396-402 «PMID: 15778816»PubMed
  28. Beck RW, Smith CH, Gal RL ym. Neurologic impairment 10 years after optic neuritis. Arch Neurol 2004;61:1386-9 «PMID: 15364684»PubMed
  29. Miller DH, Chard DT, Ciccarelli O. Clinically isolated syndromes. Lancet Neurol 2012;11:157-69 «PMID: 22265211»PubMed
  30. Cole SR, Beck RW, Moke PS ym. The predictive value of CSF oligoclonal banding for MS 5 years after optic neuritis. Optic Neuritis Study Group. Neurology 1998;51:885-7 «PMID: 9748050»PubMed
  31. Andersson M, Alvarez-Cermeño J, Bernardi G ym. Cerebrospinal fluid in the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus report. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:897-902 «PMID: 8057110»PubMed
  32. McLean BN, Luxton RW, Thompson EJ. A study of immunoglobulin G in the cerebrospinal fluid of 1007 patients with suspected neurological disease using isoelectric focusing and the Log IgG-Index. A comparison and diagnostic applications. Brain 1990;113 ( Pt 5):1269-89 «PMID: 2245296»PubMed
  33. Link H, Kostulas V. Utility of isoelectric focusing of cerebrospinal fluid and serum on agarose evaluated for neurological patients. Clin Chem 1983;29:810-5 «PMID: 6839458»PubMed
  34. Giles PD, Heath JP, Wroe SJ. Oligoclonal bands and the IgG index in multiple sclerosis: uses and limitations. Ann Clin Biochem 1989;26 ( Pt 4):1317-23 «PMID: 2764482»PubMed
  35. Ko KF. The role of evoked potential and MR imaging in assessing multiple sclerosis: a comparative study. Singapore Med J 2010;51:716-20 «PMID: 20938612»PubMed
  36. Chatziralli IP, Moschos MM, Brouzas D ym. Evaluation of retinal nerve fibre layer thickness and visual evoked potentials in optic neuritis associated with multiple sclerosis. Clin Exp Optom 2012;95:223-8 «PMID: 22329676»PubMed
  37. Tintoré M, Rovira A, Río J ym. Baseline MRI predicts future attacks and disability in clinically isolated syndromes. Neurology 2006;67:968-72 «PMID: 17000962»PubMed
  38. Optic Neuritis Study Group. Multiple sclerosis risk after optic neuritis: final optic neuritis treatment trial follow-up. Arch Neurol 2008;65:727-32 «PMID: 18541792»PubMed
  39. Fisniku LK, Brex PA, Altmann DR ym. Disability and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain 2008;131:808-17 «PMID: 18234696»PubMed
  40. Sumelahti ML, Holmberg MH, Murtonen A ym. Increasing Incidence in Relapsing-Remitting MS and High Rates among Young Women in Finland: A Thirty-Year Follow-Up. Mult Scler Int 2014;2014:186950 «PMID: 25431672»PubMed
  41. Shirani A, Zhao Y, Kingwell E ym. Temporal trends of disability progression in multiple sclerosis: findings from British Columbia, Canada (1975-2009). Mult Scler 2012;18:442-50 «PMID: 21952097»PubMed
  42. Kingwell E, van der Kop M, Zhao Y ym. Relative mortality and survival in multiple sclerosis: findings from British Columbia, Canada. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:61-6 «PMID: 21865212»PubMed
  43. Sumelahti ML, Hakama M, Elovaara I ym. Causes of death among patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2010;16:1437-42 «PMID: 20826526»PubMed
  44. Kuusisto H, Elovaara I. MS-taudin akuutin pahenemisvaiheen hoito. Suom Lääkäril 2003;58:5043-6
  45. Llufriu S, Castillo J, Blanco Y ym. Plasma exchange for acute attacks of CNS demyelination: Predictors of improvement at 6 months. Neurology 2009;73:949-53 «PMID: 19770470»PubMed
  46. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1993;43:655-61 «PMID: 8469318»PubMed
  47. Paty DW, Li DK. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. UBC MS/MRI Study Group and the IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1993;43:662-7 «PMID: 8469319»PubMed
  48. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA ym. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG) Ann Neurol 1996;39:285-94 «PMID: 8602746»PubMed
  49. Simon JH, Jacobs LD, Campion M ym. Magnetic resonance studies of intramuscular interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group. Ann Neurol 1998;43:79-87 «PMID: 9450771»PubMed
  50. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Lancet 1998;352:1498-504 «PMID: 9820297»PubMed
  51. Li DK, Paty DW. Magnetic resonance imaging results of the PRISMS trial: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of interferon-beta1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. Prevention of Relapses and Disability by Interferon-beta1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis. Ann Neurol 1999;46:197-206 «PMID: 10443885»PubMed
  52. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT ym. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 2012;367:1087-97 «PMID: 22992072»PubMed
  53. Johnson KP, Brooks BR, Ford CC ym. Sustained clinical benefits of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed for 6 years. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Mult Scler 2000;6:255-66 «PMID: 10962546»PubMed
  54. Mancardi GL, Sardanelli F, Parodi RC ym. Effect of copolymer-1 on serial gadolinium-enhanced MRI in relapsing remitting multiple sclerosis. Neurology 1998;50:1127-33 «PMID: 9566406»PubMed
  55. O'Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C ym. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2011;365:1293-303 «PMID: 21991951»PubMed
  56. Scott LJ, Figgitt DP. Mitoxantrone: a review of its use in multiple sclerosis. CNS Drugs 2004;18:379-96 «PMID: 15089110»PubMed
  57. Bornstein MB, Miller A, Slagle S ym. A placebo-controlled, double-blind, randomized, two-center, pilot trial of Cop 1 in chronic progressive multiple sclerosis. Neurology 1991;41:533-9 «PMID: 2011253»PubMed
  58. Houtchens MK, Kolb CM. Multiple sclerosis and pregnancy: therapeutic considerations. J Neurol 2013;260:1202-14 «PMID: 22926165»PubMed
  59. Cree BA. Update on reproductive safety of current and emerging disease-modifying therapies for multiple sclerosis. Mult Scler 2013;19:835-43 «PMID: 23319073»PubMed
  60. Cristiano LM, Bozic C, Bloomgren G, Friend S, Liu Y-J. Evaluation of pregnancy outcomes fromthe TYSABRI® (natalizumab) Pregnancy Exposure Registry. Poster 275, ECTRIMS, 2012
  61. Ebrahimi N, Herbstritt S, Gold R ym. Pregnancy and fetal outcomes following natalizumab exposure in pregnancy. A prospective, controlled observational study. Mult Scler 2014;: «PMID: 25159275»PubMed
  62. Pakpoor J, Disanto G, Lacey MV ym. Breastfeeding and multiple sclerosis relapses: a meta-analysis. J Neurol 2012;259:2246-8 «PMID: 22619059»PubMed
  63. Airas L, Jalkanen A, Alanen A ym. Breast-feeding, postpartum and prepregnancy disease activity in multiple sclerosis. Neurology 2010;75:474-6 «PMID: 20679640»PubMed
  64. Pastò L, Portaccio E, Ghezzi A ym. Epidural analgesia and cesarean delivery in multiple sclerosis post-partum relapses: the Italian cohort study. BMC Neurol 2012;12:165 «PMID: 23276328»PubMed
  65. Ala-Kauhaluoma M, Laurila H. MS-tautia sairastavat suomalaiset – työssä selviytyminen ja kuntoutus. Suomen MS-liiton raporttisarja n:o 13, 2008
  66. Pfleger CC, Flachs EM, Koch-Henriksen N. Social consequences of multiple sclerosis (1): early pension and temporary unemployment--a historical prospective cohort study. Mult Scler 2010;16:121-6 «PMID: 20007430»PubMed
  67. Sweetland J, Howse E, Playford ED. A systematic review of research undertaken in vocational rehabilitation for people with multiple sclerosis. Disabil Rehabil 2012;34:2031-8 «PMID: 22468710»PubMed
  68. Ruutiainen J, Wikström J, Sivenius J: Etenevät neurologiset sairaudet. Kirjassa: Kuntoutus (Rissanen P, Kallanranta T, Suikkanen A) 2.p. Kustannus Oy Duodecim; Jyväskylä, 235-50, 2008
  69. Pirttilä T, Hämäläinen P, Ruutiainen J. Uupumus neurologisissa sairauksissa. Kirjassa: Kliininen neuropsykiatria (Juva K, Hublin C, Kalska H, Korkeila J, Sainio M, Tani P, Vataja R, toim.) luvussa Neuropsykiatrian erikoiskysymyksiä. Kustannus Oy Duodecim; Keuruu (Suomi), 261-2, 2011
  70. Ruutiainen J, Hämäläinen P: MS-tauti. Kirjassa: Muistisairaudet (Erkinjuntti T, Rinne J, Soininen H, toim.), luvussa Kognitiiviset oireet muissa sairauksissa ja häiriötiloissa. Kustannus Oy Duodecim; Jyväskylä (Suomi), 282-5, 2010
  71. Rosti-Otajärvi E, Hämäläinen P. Behavioural symptoms and impairments in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Mult Scler 2013;19:31-45 «PMID: 22383231»PubMed
  72. Salminen A-L, Hämäläinen P, Karhula M, Kanelisto K, Ruutiainen J. MS-kuntoutujien ryhmämuotoinen moniammatillinen avokuntoutus. Kuntoutusmallin kehittäminen ja arviointi. Sosiaali- ja terveysturvan tutkimuksia 129, 2014
  73. Messmer Uccelli M, Specchia C, Battaglia MA ym. Factors that influence the employment status of people with multiple sclerosis: a multi-national study. J Neurol 2009;256:1989-96 «PMID: 19582536»PubMed
  74. Paltamaa J, Karhula M, Suomela-Markkanen T, Autti-Rämö I (toim.) Hyvän kuntoutuskäytännön perusta. Käytännön ja tutkimustiedon analyysistä suosituksiin vaikeavammaisten kuntoutuksen kehittämishankkeessa. Helsinki: Kela, 2011. ISBN 978-951-669-849-9 (nid.), 978-951-669-850-5 (pdf) «https://helda.helsinki.fi/bitstream/handle/10138/24581/Hyvan;jsessionid=0D858379FB18ADA0AA8C3429E40B3336?sequence=148»5
  75. Khan F, Turner-Stokes L, Ng L ym. Multidisciplinary rehabilitation for adults with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2007;2:CD006036 «PMID: 17443610»PubMed
  76. Thomas PW, Thomas S, Hillier C ym. Psychological interventions for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2006;1:CD004431 «PMID: 16437487»PubMed
  77. Wade D. Adverse effects of rehabilitation - an opportunity to increase quality and effectiveness of rehabilitation. Clin Rehabil 2009;23:387-93 «PMID: 19420025»PubMed
  78. Rosti-Otajärvi E, Hämäläinen P. Neuropsykologisen kuntoutuksen mahdollisuudet MS-taudissa. Duodecim 2010;126:2845-52 PubMed
  79. Mohr DC, Hart SL, Julian L ym. Telephone-administered psychotherapy for depression. Arch Gen Psychiatry 2005;62:1007-14 «PMID: 16143732»PubMed
  80. Bombardier CH, Cunniffe M, Wadhwani R ym. The efficacy of telephone counseling for health promotion in people with multiple sclerosis: a randomized controlled trial. Arch Phys Med Rehabil 2008;89:1849-56 «PMID: 18929012»PubMed
  81. O'Hara L, Cadbury H, De SL ym. Evaluation of the effectiveness of professionally guided self-care for people with multiple sclerosis living in the community: a randomized controlled trial. Clin Rehabil 2002;16:119-28 «PMID: 11911510»PubMed
  82. Stuifbergen AK, Becker H, Blozis S ym. A randomized clinical trial of a wellness intervention for women with multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil 2003;84:467-76 «PMID: 12690582»PubMed
  83. Rantamäki M, Ilmanen I, Rintala K ym. MS-potilaan hoito ja kuntoutus Etelä-Pohjanmaan sairaanhoitopiirissä. 2001. ISBN 952-452-014-1
  84. Paltamaa J, Knuuttila P, Peurala SH, Sjögren T, Suomela-Markkanen T, Heinonen A. Kelan kuntoutuksen piirissä olevien vaikeavammaisten kuntoutussuunnitelmissa on suuria puutteita. Suom Lääkäril 2009;64:3853-60
  85. Scalfari A, Neuhaus A, Daumer M ym. Early relapses, onset of progression, and late outcome in multiple sclerosis. JAMA Neurol 2013;70:214-22 «PMID: 23407713»PubMed
  86. Uitdehaag B, Constantinescu C, Cornelisse P ym. Impact of exposure to interferon beta-1a on outcomes in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: exploratory analyses from the PRISMS long-term follow-up study. Ther Adv Neurol Disord 2011;4:3-14 «PMID: 21339904»PubMed
  87. Kappos L, Traboulsee A, Constantinescu C ym. Long-term subcutaneous interferon beta-1a therapy in patients with relapsing-remitting MS. Neurology 2006;67:944-53 «PMID: 17000959»PubMed
  88. Sørensen PS, Deisenhammer F, Duda P ym. Guidelines on use of anti-IFN-beta antibody measurements in multiple sclerosis: report of an EFNS Task Force on IFN-beta antibodies in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2005;12:817-27 «PMID: 16241970»PubMed
  89. Elovaara I, Pirttilä T, Färkkilä M ym. Immunologinen lääkehoito MS-taudin eri vaiheissa. Duodecim 2008;124:1615-22 «http://www.duodecimlehti.fi/web/guest/etusivu/artikkeli?tunnus=duo97383»6
  90. Kappos L, Gold R, Miller DH ym. Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb study. Lancet 2008;372:1463-72 «PMID: 18970976»PubMed
  91. Gold R, Kappos L, Arnold DL ym. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2012;367:1098-107 «PMID: 22992073»PubMed
  92. Drago F, Brusati C, Mancardi G ym. Localized lipoatrophy after glatiramer acetate injection in patients with remitting-relapsing multiple sclerosis. Arch Dermatol 1999;135:1277-8 «PMID: 10522686»PubMed
  93. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA ym. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995;45:1268-76 «PMID: 7617181»PubMed
  94. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA ym. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1998;50:701-8 «PMID: 9521260»PubMed
  95. Confavreux C, O'Connor P, Comi G ym. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014;13:247-56 «PMID: 24461574»PubMed
  96. Confavreux C, Li DK, Freedman MS ym. Long-term follow-up of a phase 2 study of oral teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: safety and efficacy results up to 8.5 years. Mult Scler 2012;18:1278-89 «PMID: 22307384»PubMed
  97. CAMMS223 Trial Investigators, Coles AJ, Compston DA ym. Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosis. N Engl J Med 2008;359:1786-801 «PMID: 18946064»PubMed
  98. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL ym. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012;380:1819-28 «PMID: 23122652»PubMed
  99. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL ym. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012;380:1829-39 «PMID: 23122650»PubMed
  100. Tuohy O, Costelloe L, Hill-Cawthorne G ym. Alemtuzumab treatment of multiple sclerosis: long-term safety and efficacy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;: «PMID: 24849515»PubMed
  101. Kappos L, Radue EW, O'Connor P ym. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387-401 «PMID: 20089952»PubMed
  102. Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E ym. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899-910 «PMID: 16510744»PubMed
  103. Cohen JA, Barkhof F, Comi G ym. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:402-15 «PMID: 20089954»PubMed
  104. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA ym. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:911-23 «PMID: 16510745»PubMed
  105. Coles AJ, Fox E, Vladic A ym. Alemtuzumab more effective than interferon ß-1a at 5-year follow-up of CAMMS223 clinical trial. Neurology 2012;78:1069-78 «PMID: 22442431»PubMed
  106. Calabresi PA, Radue EW, Goodin D ym. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014;13:545-56 «PMID: 24685276»PubMed
  107. Izquierdo G, O'Connor P, Montalban X ym. Five-year results from a phase 2 study of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. Mult Scler 2013;: «PMID: 24293455»PubMed
  108. O'Connor P, Goodman A, Kappos L ym. Long-term safety and effectiveness of natalizumab redosing and treatment in the STRATA MS Study. Neurology 2014;83:78-86 «PMID: 24898925»PubMed
  109. Tur C, Montalban X. Natalizumab: risk stratification of individual patients with multiple sclerosis. CNS Drugs 2014;28:641-8 «PMID: 24942634»PubMed
  110. Bloomgren G, Richman S, Hotermans C ym. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2012;366:1870-80 «PMID: 22591293»PubMed
  111. Trampe AK, Hemmelmann C, Stroet A ym. Anti-JC virus antibodies in a large German natalizumab-treated multiple sclerosis cohort. Neurology 2012;78:1736-42 «PMID: 22592369»PubMed
  112. Plavina T, Subramanyam M, Bloomgren G ym. Anti-JC virus antibody levels in serum or plasma further define risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol 2014;76:802-12 «PMID: 25273271»PubMed
  113. Rigau V, Mania A, Béfort P ym. Lethal multiple sclerosis relapse after natalizumab withdrawal. Neurology 2012;79:2214-6 «PMID: 23100404»PubMed
  114. Antoniol C, Jilek S, Schluep M ym. Impairment of JCV-specific T-cell response by corticotherapy: effect on PML-IRIS management? Neurology 2012;79:2258-64 «PMID: 23175722»PubMed
  115. Phillips JT, O'Connor PW, Havrdova E ym. Infusion-related hypersensitivity reactions during natalizumab treatment. Neurology 2006;67:1717-8 «PMID: 17101921»PubMed
  116. Calabresi PA, Giovannoni G, Confavreux C ym. The incidence and significance of anti-natalizumab antibodies: results from AFFIRM and SENTINEL. Neurology 2007;69:1391-403 «PMID: 17761550»PubMed
  117. Hartung HP, Gonsette R, König N ym. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002;360:2018-25 «PMID: 12504397»PubMed
  118. Millefiorini E, Gasperini C, Pozzilli C ym. Randomized placebo-controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting multiple sclerosis: 24-month clinical and MRI outcome. J Neurol 1997;244:153-9 «PMID: 9050955»PubMed
  119. van de Wyngaert FA, Beguin C, D'Hooghe MB ym. A double-blind clinical trial of mitoxantrone versus methylprednisolone in relapsing, secondary progressive multiple sclerosis. Acta Neurol Belg 2001;101:210-6 «PMID: 11851027»PubMed
  120. Bastianello S, Pozzilli C, D'Andrea F ym. A controlled trial of mitoxantrone in multiple sclerosis: serial MRI evaluation at one year. Can J Neurol Sci 1994;21:266-70 «PMID: 8000984»PubMed
  121. Ellis R, Brown S, Boggild M. Therapy-related acute leukaemia with mitoxantrone: Four years on, what is the risk and can it be limited? Mult Scler 2014;: «PMID: 25013152»PubMed
  122. Flachenecker P, Stuke K. National MS registries. J Neurol 2008;255 Suppl 6:102-8 «PMID: 19300969»PubMed
  123. Achiron A, Kishner I, Dolev M ym. Effect of intravenous immunoglobulin treatment on pregnancy and postpartum-related relapses in multiple sclerosis. J Neurol 2004;251:1133-7 «PMID: 15372259»PubMed
  124. Achiron A, Rotstein Z, Noy S ym. Intravenous immunoglobulin treatment in the prevention of childbirth-associated acute exacerbations in multiple sclerosis: a pilot study. J Neurol 1996;243:25-8 «PMID: 8869383»PubMed
  125. Amato MP, Goretti B, Viterbo RG ym. Computer-assisted rehabilitation of attention in patients with multiple sclerosis: results of a randomized, double-blind trial. Mult Scler 2014;20:91-8 «PMID: 23959713»PubMed
  126. Beer S, Aschbacher B, Manoglou D ym. Robot-assisted gait training in multiple sclerosis: a pilot randomized trial. Mult Scler 2008;14:231-6 «PMID: 17942510»PubMed
  127. Brichetto G, Spallarossa P, de Carvalho ML ym. The effect of Nintendo® Wii® on balance in people with multiple sclerosis: a pilot randomized control study. Mult Scler 2013;19:1219-21 «PMID: 23322502»PubMed
  128. Broekmans T, Roelants M, Feys P ym. Effects of long-term resistance training and simultaneous electro-stimulation on muscle strength and functional mobility in multiple sclerosis. Mult Scler 2011;17:468-77 «PMID: 21148266»PubMed
  129. Burton JM, O'Connor PW, Hohol M et al. Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD006921. «PMID: 23235634»PubMed.
  130. Cakt BD, Nacir B, Genç H ym. Cycling progressive resistance training for people with multiple sclerosis: a randomized controlled study. Am J Phys Med Rehabil 2010;89:446-57 «PMID: 20216060»PubMed
  131. Cattaneo D, Jonsdottir J, Zocchi M ym. Effects of balance exercises on people with multiple sclerosis: a pilot study. Clin Rehabil 2007;21:771-81 «PMID: 17875557»PubMed
  132. Cerasa A, Gioia MC, Valentino P ym. Computer-assisted cognitive rehabilitation of attention deficits for multiple sclerosis: a randomized trial with fMRI correlates. Neurorehabil Neural Repair 2013;27:284-95 «PMID: 23192417»PubMed
  133. Chiaravalloti ND, DeLuca J, Moore NB ym. Treating learning impairments improves memory performance in multiple sclerosis: a randomized clinical trial. Mult Scler 2005;11:58-68 «PMID: 15732268»PubMed
  134. Chiaravalloti ND, Moore NB, Nikelshpur OM ym. An RCT to treat learning impairment in multiple sclerosis: The MEMREHAB trial. Neurology 2013;81:2066-72 «PMID: 24212393»PubMed
  135. Chitsaz A, Janghorbani M, Shaygannejad V ym. Sensory complaints of the upper extremities in multiple sclerosis: relative efficacy of nortriptyline and transcutaneous electrical nerve stimulation. Clin J Pain 2009;25:281-5 «PMID: 19590475»PubMed
  136. Claerbout M, Gebara B, Ilsbroukx S ym. Effects of 3 weeks' whole body vibration training on muscle strength and functional mobility in hospitalized persons with multiple sclerosis. Mult Scler 2012;18:498-505 «PMID: 22084490»PubMed
  137. Comi G, De Stefano N, Freedman MS ym. Comparison of two dosing frequencies of subcutaneous interferon beta-1a in patients with a first clinical demyelinating event suggestive of multiple sclerosis (REFLEX): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Neurol 2012;11:33-41 «PMID: 22146409»PubMed
  138. Comi G, Filippi M, Barkhof F ym. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 2001;357:1576-82 «PMID: 11377645»PubMed
  139. Comi G, Filippi M, Wolinsky JS. European/Canadian multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging--measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. European/Canadian Glatiramer Acetate Study Group. Ann Neurol 2001;49:290-7 «PMID: 11261502»PubMed
  140. Comi G, Martinelli V, Rodegher M ym. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;374:1503-11 «PMID: 19815268»PubMed
  141. Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J ym. Fatigue, mood and quality of life improve in MS patients after progressive resistance training. Mult Scler 2010;16:480-90 «PMID: 20194584»PubMed
  142. Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J ym. Muscle fiber size increases following resistance training in multiple sclerosis. Mult Scler 2010;16:1367-76 «PMID: 20685760»PubMed
  143. Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J ym. Resistance training improves muscle strength and functional capacity in multiple sclerosis. Neurology 2009;73:1478-84 «PMID: 19884575»PubMed
  144. das Nair R, Ferguson H, Stark DL ym. Memory Rehabilitation for people with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2012;3:CD008754 «PMID: 22419337»PubMed
  145. DeBolt LS, McCubbin JA. The effects of home-based resistance exercise on balance, power, and mobility in adults with multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil 2004;85:290-7 «PMID: 14966716»PubMed
  146. Dodd KJ, Taylor NF, Shields N ym. Progressive resistance training did not improve walking but can improve muscle performance, quality of life and fatigue in adults with multiple sclerosis: a randomized controlled trial. Mult Scler 2011;17:1362-74 «PMID: 21677021»PubMed
  147. Ebers GC, Traboulsee A, Li D ym. Analysis of clinical outcomes according to original treatment groups 16 years after the pivotal IFNB-1b trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:907-12 «PMID: 20562430»PubMed
  148. Edan G, Kappos L, Montalbán X ym. Long-term impact of interferon beta-1b in patients with CIS: 8-year follow-up of BENEFIT. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85:1183-9 «PMID: 24218527»PubMed
  149. Edan G, Miller D, Clanet M ym. Therapeutic effect of mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple sclerosis: a randomised multicentre study of active disease using MRI and clinical criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62:112-8 «PMID: 9048709»PubMed
  150. Eyssen IC, Steultjens MP, de Groot V ym. A cluster randomised controlled trial on the efficacy of client-centred occupational therapy in multiple sclerosis: good process, poor outcome. Disabil Rehabil 2013;35:1636-46 «PMID: 23343363»PubMed
  151. Fimland MS, Helgerud J, Gruber M ym. Enhanced neural drive after maximal strength training in multiple sclerosis patients. Eur J Appl Physiol 2010;110:435-43 «PMID: 20512584»PubMed
  152. Finlayson M, Preissner K, Cho C ym. Randomized trial of a teleconference-delivered fatigue management program for people with multiple sclerosis. Mult Scler 2011;17:1130-40 «PMID: 21561960»PubMed
  153. Ford C, Goodman AD, Johnson K ym. Continuous long-term immunomodulatory therapy in relapsing multiple sclerosis: results from the 15-year analysis of the US prospective open-label study of glatiramer acetate. Mult Scler 2010;16:342-50 «PMID: 20106943»PubMed
  154. Freedman MS and PRISMS Study Group. PRISMS 4-year results: Evidence of clinical dose effect of interferon beta-1a in relapsing MS. Neurology 2000;54:2350
  155. Freeman JA, Langdon DW, Hobart JC ym. The impact of inpatient rehabilitation on progressive multiple sclerosis. Ann Neurol 1997;42:236-44 «PMID: 9266735»PubMed
  156. Fuller KJ, Dawson K, Wiles CM. Physiotherapy in chronic multiple sclerosis: a controlled trial. Clin Rehabil 1996;10:195-205
  157. Gabriel DA, Schaefer DJ, Roberts HR ym. Prothrombin profragment-1 optical rotatory dispersion and circular dichroism. Thromb Res 1975;7:839-46 «PMID: 812»PubMed
  158. Gal RL, Vedula SS, Beck R. Corticosteroids for treating optic neuritis. Cochrane Database Syst Rev 2012;4:CD001430 «PMID: 22513900»PubMed
  159. Ghalie RG, Edan G, Laurent M ym. Cardiac adverse effects associated with mitoxantrone (Novantrone) therapy in patients with MS. Neurology 2002;59:909-13 «PMID: 12297576»PubMed
  160. Ghalie RG, Mauch E, Edan G ym. A study of therapy-related acute leukaemia after mitoxantrone therapy for multiple sclerosis. Mult Scler 2002;8:441-5 «PMID: 12356214»PubMed
  161. Giovannelli M, Borriello G, Castri P ym. Early physiotherapy after injection of botulinum toxin increases the beneficial effects on spasticity in patients with multiple sclerosis. Clin Rehabil 2007;21:331-7 «PMID: 17613573»PubMed
  162. Goodin DS, Ebers GC, Cutter G ym. Cause of death in MS: long-term follow-up of a randomised cohort, 21 years after the start of the pivotal IFNß-1b study. BMJ Open 2012;2: «PMID: 23204140»PubMed
  163. Goodin DS, Reder AT, Ebers GC ym. Survival in MS: a randomized cohort study 21 years after the start of the pivotal IFNß-1b trial. Neurology 2012;78:1315-22 «PMID: 22496198»PubMed
  164. Goodman AD, Rossman H, Bar-Or A ym. GLANCE: results of a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurology 2009;72:806-12 «PMID: 19255407»PubMed
  165. Gosselink R, Kovacs L, Ketelaer P ym. Respiratory muscle weakness and respiratory muscle training in severely disabled multiple sclerosis patients. Arch Phys Med Rehabil 2000;81:747-51 «PMID: 10857518»PubMed
  166. Haas J, Hommes OR. A dose comparison study of IVIG in postpartum relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2007;13:900-8 «PMID: 17881400»PubMed
  167. Hayes HA, Gappmaier E, LaStayo PC. Effects of high-intensity resistance training on strength, mobility, balance, and fatigue in individuals with multiple sclerosis: a randomized controlled trial. J Neurol Phys Ther 2011;35:2-10 «PMID: 21475078»PubMed
  168. Hebert JR, Corboy JR, Manago MM ym. Effects of vestibular rehabilitation on multiple sclerosis-related fatigue and upright postural control: a randomized controlled trial. Phys Ther 2011;91:1166-83 «PMID: 21680771»PubMed
  169. Hugos CL, Copperman LF, Fuller BE ym. Clinical trial of a formal group fatigue program in multiple sclerosis. Mult Scler 2010;16:724-32 «PMID: 20375125»PubMed
  170. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neurology 1995;45:1277-85 «PMID: 7617182»PubMed
  171. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH ym. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000;343:898-904 «PMID: 11006365»PubMed
  172. Jønsson A, Korfitzen EM, Heltberg A ym. Effects of neuropsychological treatment in patients with multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1993;88:394-400 «PMID: 8116338»PubMed
  173. Kappos L, Antel J, Comi G ym. Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;355:1124-40 «PMID: 16971719»PubMed
  174. Kappos L, Freedman MS, Polman CH ym. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007;370:389-97 «PMID: 17679016»PubMed
  175. Kappos L, Freedman MS, Polman CH ym. Long-term effect of early treatment with interferon beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: 5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial. Lancet Neurol 2009;8:987-97 «PMID: 19748319»PubMed
  176. Kappos L, Polman CH, Freedman MS ym. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2006;67:1242-9 «PMID: 16914693»PubMed
  177. Khan F, Ng L, Turner-Stokes L. Effectiveness of vocational rehabilitation intervention on the return to work and employment of persons with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2009;1:CD007256 «PMID: 19160331»PubMed
  178. Khan F, Pallant JF, Pallant JI ym. A randomised controlled trial: outcomes of bladder rehabilitation in persons with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:1033-8 «PMID: 20542931»PubMed
  179. Kinkel RP, Dontchev M, Kollman C ym. Association between immediate initiation of intramuscular interferon beta-1a at the time of a clinically isolated syndrome and long-term outcomes: a 10-year follow-up of the Controlled High-Risk Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study in Ongoing Neurological Surveillance. Arch Neurol 2012;69:183-90 «PMID: 21987393»PubMed
  180. Krapf H, Morrissey SP, Zenker O ym. Effect of mitoxantrone on MRI in progressive MS: results of the MIMS trial. Neurology 2005;65:690-5 «PMID: 16157900»PubMed
  181. La Mantia L, Di Pietrantonj C, Rovaris M ym. Interferons-beta versus glatiramer acetate for relapsing-remitting multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2014;7:CD009333 «PMID: 25062935»PubMed
  182. La Mantia L, Vacchi L, Di Pietrantonj C ym. Interferon beta for secondary progressive multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2012;1:CD005181 «PMID: 22258960»PubMed
  183. Le Page E, Leray E, Edan G ym. Long-term safety profile of mitoxantrone in a French cohort of 802 multiple sclerosis patients: a 5-year prospective study. Mult Scler 2011;17:867-75 «PMID: 21325016»PubMed
  184. Lebrun C, Debouverie M, Vermersch P ym. Cancer risk and impact of disease-modifying treatments in patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2008;14:399-405 «PMID: 18420778»PubMed
  185. Lo AC, Triche EW. Improving gait in multiple sclerosis using robot-assisted, body weight supported treadmill training. Neurorehabil Neural Repair 2008;22:661-71 «PMID: 18971381»PubMed
  186. Lord SE, Wade DT, Halligan PW. A comparison of two physiotherapy treatment approaches to improve walking in multiple sclerosis: a pilot randomized controlled study. Clin Rehabil 1998;12:477-86 «PMID: 9869251»PubMed
  187. Lúcio AC, Campos RM, Perissinotto MC ym. Pelvic floor muscle training in the treatment of lower urinary tract dysfunction in women with multiple sclerosis. Neurourol Urodyn 2010;29:1410-3 «PMID: 20976816»PubMed
  188. Marriott JJ, Miyasaki JM, Gronseth G ym. Evidence Report: The efficacy and safety of mitoxantrone (Novantrone) in the treatment of multiple sclerosis: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2010;74:1463-70 «PMID: 20439849»PubMed
  189. Martinelli Boneschi F, Rovaris M, Capra R ym. Mitoxantrone for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2005;4:CD002127 «PMID: 16235298»PubMed
  190. Martinelli V, Cocco E, Capra R ym. Acute myeloid leukemia in Italian patients with multiple sclerosis treated with mitoxantrone. Neurology 2011;77:1887-95 «PMID: 22076543»PubMed
  191. Mathiowetz VG, Finlayson ML, Matuska KM ym. Randomized controlled trial of an energy conservation course for persons with multiple sclerosis. Mult Scler 2005;11:592-601 «PMID: 16193899»PubMed
  192. Mathiowetz VG, Matuska KM, Finlayson ML ym. One-year follow-up to a randomized controlled trial of an energy conservation course for persons with multiple sclerosis. Int J Rehabil Res 2007;30:305-13 «PMID: 17975450»PubMed
  193. McClurg D, Ashe RG, Lowe-Strong AS. Neuromuscular electrical stimulation and the treatment of lower urinary tract dysfunction in multiple sclerosis--a double blind, placebo controlled, randomised clinical trial. Neurourol Urodyn 2008;27:231-7 «PMID: 17705160»PubMed
  194. McClurg D, Ashe RG, Marshall K ym. Comparison of pelvic floor muscle training, electromyography biofeedback, and neuromuscular electrical stimulation for bladder dysfunction in people with multiple sclerosis: a randomized pilot study. Neurourol Urodyn 2006;25:337-48 «PMID: 16637070»PubMed
  195. Miller DH, Khan OA, Sheremata WA ym. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2003;348:15-23 «PMID: 12510038»PubMed
  196. Miller L, Paul L, Mattison P ym. Evaluation of a home-based physiotherapy programme for those with moderate to severe multiple sclerosis: a randomized controlled pilot study. Clin Rehabil 2011;25:720-30 «PMID: 21504954»PubMed
  197. Mäntynen A, Rosti-Otajärvi E, Koivisto K ym. Neuropsychological rehabilitation does not improve cognitive performance but reduces perceived cognitive deficits in patients with multiple sclerosis: a randomised, controlled, multi-centre trial. Mult Scler 2014;20:99-107 «PMID: 23804555»PubMed
  198. Nilsagård Y, Denison E, Gunnarsson LG. Evaluation of a single session with cooling garment for persons with multiple sclerosis--a randomized trial. Disabil Rehabil Assist Technol 2006;1:225-33 «PMID: 19260170»PubMed
  199. Nilsagård YE, Forsberg AS, von Koch L. Balance exercise for persons with multiple sclerosis using Wii games: a randomised, controlled multi-centre study. Mult Scler 2013;19:209-16 «PMID: 22674972»PubMed
  200. Noseworthy JH, Hopkins MB, Vandervoort MK ym. An open-trial evaluation of mitoxantrone in the treatment of progressive MS. Neurology 1993;43:1401-6 «PMID: 8327145»PubMed
  201. Petajan JH, Gappmaier E, White AT ym. Impact of aerobic training on fitness and quality of life in multiple sclerosis. Ann Neurol 1996;39:432-41 «PMID: 8619521»PubMed
  202. Pfalzer L, Fry D. Effects of a 10-week inspiratory muscle training program on lower-extremity mobility in people with multiple sclerosis: a randomized controlled trial. Int J MS Care 2011;13:32-42 «PMID: 24453703»PubMed
  203. Prosperini L, Fortuna D, Giannì C ym. Home-based balance training using the Wii balance board: a randomized, crossover pilot study in multiple sclerosis. Neurorehabil Neural Repair 2013;27:516-25 «PMID: 23478168»PubMed
  204. Rosti-Otajärvi E, Mäntynen A, Koivisto K ym. Neuropsychological rehabilitation has beneficial effects on perceived cognitive deficits in multiple sclerosis during nine-month follow-up. J Neurol Sci 2013;334:154-60 «PMID: 24011606»PubMed
  205. Rosti-Otajärvi EM, Hämäläinen PI. Neuropsychological rehabilitation for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2011;11:CD009131 «PMID: 22071863»PubMed
  206. Sabapathy NM, Minahan CL, Turner GT ym. Comparing endurance- and resistance-exercise training in people with multiple sclerosis: a randomized pilot study. Clin Rehabil 2011;25:14-24 «PMID: 20713434»PubMed
  207. Schuhfried O, Mittermaier C, Jovanovic T ym. Effects of whole-body vibration in patients with multiple sclerosis: a pilot study. Clin Rehabil 2005;19:834-42 «PMID: 16323382»PubMed
  208. Schwartz I, Sajin A, Moreh E ym. Robot-assisted gait training in multiple sclerosis patients: a randomized trial. Mult Scler 2012;18:881-90 «PMID: 22146609»PubMed
  209. Schwid SR, Petrie MD, Murray R ym. A randomized controlled study of the acute and chronic effects of cooling therapy for MS. Neurology 2003;60:1955-60 «PMID: 12821739»PubMed
  210. Solari A, Filippini G, Gasco P ym. Physical rehabilitation has a positive effect on disability in multiple sclerosis patients. Neurology 1999;52:57-62 «PMID: 9921849»PubMed
  211. Sosnoff JJ, Finlayson M, McAuley E ym. Home-based exercise program and fall-risk reduction in older adults with multiple sclerosis: phase 1 randomized controlled trial. Clin Rehabil 2014;28:254-63 «PMID: 23983091»PubMed
  212. Stuifbergen AK, Becker H, Perez F ym. A randomized controlled trial of a cognitive rehabilitation intervention for persons with multiple sclerosis. Clin Rehabil 2012;26:882-93 «PMID: 22301679»PubMed
  213. Thomas S, Thomas PW, Kersten P ym. A pragmatic parallel arm multi-centre randomised controlled trial to assess the effectiveness and cost-effectiveness of a group-based fatigue management programme (FACETS) for people with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:1092-9 «PMID: 23695501»PubMed
  214. van den Berg M, Dawes H, Wade DT ym. Treadmill training for individuals with multiple sclerosis: a pilot randomised trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:531-3 «PMID: 16543538»PubMed
  215. Vaney C, Gattlen B, Lugon-Moulin V ym. Robotic-assisted step training (lokomat) not superior to equal intensity of over-ground rehabilitation in patients with multiple sclerosis. Neurorehabil Neural Repair 2012;26:212-21 «PMID: 22140197»PubMed
  216. Weiner HL, Dau PC, Khatri BO ym. Double-blind study of true vs. sham plasma exchange in patients treated with immunosuppression for acute attacks of multiple sclerosis. Neurology 1989;39:1143-9 «PMID: 2549450»PubMed
  217. Weinshenker BG, O'Brien PC, Petterson TM ym. A randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating disease. Ann Neurol 1999;46:878-86 «PMID: 10589540»PubMed
  218. Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi LM ym. Teriflunomide versus subcutaneous interferon beta-1a in patients with relapsing multiple sclerosis: a randomised, controlled phase 3 trial. Mult Scler 2014;20:705-16 «PMID: 24126064»PubMed
  219. Widener GL, Allen DD, Gibson-Horn C. Randomized clinical trial of balance-based torso weighting for improving upright mobility in people with multiple sclerosis. Neurorehabil Neural Repair 2009;23:784-91 «PMID: 19470807»PubMed
  220. Wiles CM, Newcombe RG, Fuller KJ ym. Controlled randomised crossover trial of the effects of physiotherapy on mobility in chronic multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70:174-9 «PMID: 11160464»PubMed
  221. Voltz R, Starck M, Zingler V ym. Mitoxantrone therapy in multiple sclerosis and acute leukaemia: a case report out of 644 treated patients. Mult Scler 2004;10:472-4 «PMID: 15327049»PubMed