TABU

Vuonna 2004 ilmoitetut haittavaikutukset oireryhmittäin

TABU Lääketietoa Lääkelaitokselta
15.8.2005
Tapani Vuola

Lehden pdf-versio «http://www.laakelaitos.fi/instancedata/prime_product_julkaisu/laakelaitos/embeds/tabu_tabu42005kk.pdf»1.

Haittavaikutusseuranta on melko uusi asia. Vasta 1960-luvun alun talidomidikatastrofi herätti Euroopassakin viranomaiset etsimään menetelmää, jolla yllättävät haitat huomattaisiin aikaisemmin. Osinhan tämä on mahdotonta, sillä harvinainen haitta tulee esille vasta, kun lääke on laajassa käytössä riippumatta siitä kuinka hyvin lääke on tutkittu ennen käyttöönottoa. Siksi esimerkiksi koksibilääkkeisiin liittyvä kansainvälinen syntipukin metsästys on turhaa. Kyse ei ole yrityksen tai viranomaisen epäonnistumisesta turvallisuuden tai ennakkovalvonnan suhteen, vaan siitä, että jotkut harvinaiset tai hitaasti ilmenevät haitat näkyvät vasta kun altistus lääkkeelle on tarpeeksi laaja ja pitkäkestoinen.

Suomen viranomaiset kehottivat ensimmäisen kerran lääkäreitä ilmoittamaan epäilemistään haitoista vuonna 1964. Ilmoituksia ei kuitenkaan kuulunut, joten kehotus uusittiin vuonna 1966, ja ensimmäinen sivuvaikutusilmoitus saatiin seuraavana vuonna.

Miksi haittatietoja kerätään?

Haittavaikutusilmoitusten keräämisellä haetaan signaaleja. Toisin sanoen halutaan tietää uusista, lääkkeiden kliinisissä tutkimuksissa huomaamatta jääneistä haitoista. Jos potilaita on ollut tutkimuksissa vaikkapa 5 000, mutta haitta ilmenee yhdellä 10 000:sta, ei näin harvinainen haitta todennäköisesti tule esiin kliinisissä tutkimuksissa. Niinpä eri maissa ja kansainvälisestikin toimivissa haittavaikutusten seurantajärjestelmissä yritetään löytää tiettyyn lääkeaineeseen liittyviä samantyyppisiä oireita/tapahtumia.

Herkin menetelmä

Spontaanien haittavaikutusilmoitusten seuraaminen on signaalien hakemisen kannalta herkkä menetelmä – eikä parempaakaan ole tiedossa! Menetelmän heikkouksia ovat epätarkkuus, alttius ulkoisille muuttujille sekä se, ettei sillä saatuja tietoja voi arvioida määrällisesti.

Spontaanien ilmoitusten perusteella ei siis voi vetää johtopäätöksiä haitan yleisyydestä. Eikä siitä, onko lääke haitallisempi tai turvallisempi kuin toinen lääke. Eikä myöskään voi päätellä edes sitä, liittyykö haitta tietyn lääkkeen käyttöön. Esimerkkinä vaikkapa sydäninfarkti ja diabeteslääkkeet: johtuvatko sydänhaitat itse sairaudesta tai sen seurauksista vai onko kyseessä ehkä lääkkeen käyttöön liittyvä suurentunut riski.

Erityisesti on huomattava, että spontaanien ilmoitusten seuraaminen sopii huonosti sellaisen haittaoireen toteamiseen, joka on muutenkin yleinen (vrt. koksibit ja sydänhaitat). Jos signaali löytyy, on muilla menetelmillä osoitettava sen yhteys lääkkeen käyttöön. Muut menetelmät ovat usein suuritöisiä ja kalliitakin, esimerkiksi huomattavan laajoja kaksoissokkotutkimuksia tai epidemiologisia tutkimuksia.

Toisinaan on myös todettava, että keinoa signaalin todentamiseksi ei ole, ja joskus viranomaiset joutuvat tekemään hallinnollisia päätöksiä, vaikka tieteellinen näyttö on heikko. Tämä on ymmärrettävää, kun kyse on turvallisuudesta.

Johtopäätöksiä varoen

Erilaisia yrityksiä saadun tiedon määrälliseen arviointiin on tehty. Yksinkertaisimmillaan lasketaan raportointitiheyttä esimerkiksi miljoonaa lääkemääräystä kohti. Hieman monimutkaisemmassa menetelmässä verrataan jonkin tietyn lääkkeen raportointitiheyttä suhteessa käytetyn tietokannan keskimääräiseen raportointiheyteen (suhteessa saman tietokannan ilmoituksiin). Isoissa haittavaikutusjärjestelmissä on käytössä myös erilaisia algoritmeja, jotka selaavat tietokantaa säännöllisesti. Edellytyksenä kuitenkin on huomattavan suuri määrä ilmoituksia, eivätkä Suomen noin 20 000 tapausta riitä tällaiseen. Lääkelaitokseen tulleet kaikki ilmoitukset arvioidaan, ja materiaalia käydään läpi myös muuten. Riippumatta yrityksistä kvantifioida materiaalia lopulta kuitenkin saadaan vain signaali eli voi näyttää siltä, että johonkin lääkkeeseen liittyy jonkin haitan kohonnut riski. Ja taas on arvioitava asiaa muilla menetelmillä.

Kaikkein kriittisimmät epidemiologit varoittelevat näistä yrityksistä kvantifioida tällaista materiaalia, ja onpa haittavaikutustietokantoja kutsuttu anekdoottikokoelmiksikin. Tarkkuutta siis puuttuu, mutta herkkyys on hyvä!

Haittojen ryhmittelyä

Viime vuonna ilmoituksia epäillyistä haitoista kertyi 1 118 kpl. On hyvä muistaa, että yhdessä ilmoituksessa on usein monta epäiltyä haittaoiretta (ja miksei lääkettäkin), joten haittaoireiden summa on usein suurempi kuin ilmoitusten lukumäärä. Toisaalta vuosi on melko lyhyt tarkastelujakso. Moni asia jäänee näkymättä, kun ilmoitusten määrä on pieni.

Asiaa vielä hämmentää, että yksittäinen ilmoitus aina koodataan Lääkelaitoksen tietokantaan MedDRA-termeillä. MedDRA (Medical dictionary for regulatory activities) on kansainvälinen koodisto, joka on käytössä mm. Euroopan talousalueella. Tällaisen välttämättömän koodiston käytössä on myös hankaluutensa. Esimerkiksi kohonneet Alat-arvot kirjaataan luokkaan “tutkimukset”, eivätkä ne tule näkyviin, kun maksahaittoja haetaan. Seuraavan tekstin oireryhmät pohjautuvat MedDRA-koodistoon.

Ihoon kohdistuneet haitat

Ihoon kohdistuneista haitoista ilmoittiin useimmin (216 kpl), (kuva « Vuonna 2004 ilmoitetut haittavaikutukset oireryhm»1). Ne jaetaan useaan alaluokkaan, suurimpana ryhmänä epidermal and dermal conditions. Tähän alaluokkaan kuuluu erilaisia haittoja, mm. ihottumat, pahentunut psoriaasi, ihon ärsytys ja valoreaktiot. Yhteensä ilmoituksia tuli 123 kpl. Näissä ilmoituksissa tulevat esille koksibit (16 kpl) ja statiinit (13 kpl). Tämä on mahdollisesti käytön yleisyyden seurausta. Joukossa on mukana myös yksi selekoksibin käyttäjän Stevens-Jonhsonin oireyhtymä, mikä on ollut huomion kohteena FDA:n ja EMEAnkin arvioissa ja tiedotteissa.

Edellisten haittojen kanssa samaan pääluokkaan (iho) kuuluva haitta on urtikaria, josta ilmoitettiin 70 kertaa. Suurin ryhmä, 24 kpl, koostui jodipitoisista röntgenvarjoaineista, joista aina ilmoitetaan usein. Muina pieninä ryhminä silmään osuu siedätyshoitovalmiste sekä bupropioni ja valdekoksibi.

Kuva 1. Vuonna 2004 ilmoitetut haittavaikutukset oireryhmittäin (%).

Hermostoon kohdistuneet haitat

Hermostoon kohdistuneet haitat ovat toiseksi suurin ryhmä (177 kpl). Ryhmä on luokkana varsin heterogeeninen, esimerkiksi päänsärky, aivoinfarkti, kouristukset ja makuaistin häiriöt kirjataan tähän ryhmään. Näistä ilmoituksista 59 kuluu ATC-luokkaan N eli hermostoon vaikuttavat lääkeaineet. Muina ryhminä näkyvät statiinit ja koksibit, mutta ilmoitetut haitat ovat sekalaisia, selittäjänä todennäköisesti laaja käyttö.

Ilmoituksia aivoinfarkteista tai verenvuodoista oli 14, joista 4:ssä epäiltiin etinyyliestradiolia sisältäviä ehkäisyvalmisteita ja 3:ssa veren hyytymiseen vaikuttavia lääkkeitä. Kouristuksista ilmoitettiin 11 kertaa, niistä 7 mirtatsapiinista, jonka valmisteyhteenvedossa ne ovatkin mainittu. Sekalaisten lääkkeiden käyttöön liittyneistä päänsäryistä saatiin 18 ilmoitusta ja 5 ilmoitusta hajuaistin häiriöistä. Erilaisista tuntopuutoksista ilmoitettiin 18 kertaa, huimauksesta kärsi 16 sekalaisten lääkkeiden käyttäjää. Makuaistin häiriöistä ilmoitettiin 12 kertaa, niistä 7 koski terbinafiinia, jonka tyyppihaitta se onkin.

"Yleiset" haitat

Kolmanneksi suurin ryhmä on sekalaisia haittoja sisältävä MedDRA-koodiston luokka general disorders and application site conditions. Tähän ryhmään luokiteltiin 173 ilmoitusta. Antotapaan liittyneet haitat (27 kpl) koskevat ymmärrettävästi erilaisia ihottumia, kirvelyitä ja patteja injektiopaikassa tai käytettäessä lääkelaastaria, kuten esimerkiksi kolmessa fentanyylilaastaria koskeneessa ilmoituksessa. Kuumeesta ilmoitettiin 46 kertaa usein liittyneenä rokotuksiin. Erilaisista turvotuksista ilmoitettiin 32 kertaa (suun ja nielun turvotukset eivät kuulu tähän luokkaan). Turvotuksista esiin nousee vain etorikoksibi 5:llä ja selekoksibi 3:lla ilmoituksella. Kummallakin lääkkeellä haitta on mainittu valmisteyhteenvedossa.

Kuolema on vakavin mahdollinen haitta. Siitä ilmoitettiin yhteensä 24 kertaa, joissa 4:ssä tapauksessa ajateltiin ilmoitetun haitan myötävaikuttaneen kuolemaan, muissa johtaneen kuolemaan. Tapaukset ovat yksittäisiä lukuun ottamatta kolmea vuotavan ulkuksen tapausta, joista kahdessa ilmoittanut lääkäri arveli potilaan kuolleen haittaan, yhdessä haitan olleen myötävaikuttamassa. Kaikissa ulkustapauksissa lääkkeenä oli koksibi yksin tai yhdessä muiden (tulehduskipu-) lääkkeiden kanssa.

Ruoansulatuselimistöön kohdistuneet haitat sekä maksahaitat

Ruoansulatuselimistöön kohdistuneisiin haittoihin on koodattu 118 ilmoitusta. Ryhmässä on varsin sekalaisia haittoja. 70:ssä ilmoituksessa oli kuvattu erilaisia epämääräisiä oireita: pahoinvointia, vatsakipuja, ilmavaivoja, oksentelua tai ripulia. Tässä ryhmässä tulevat esille erilaiset varjoaineet (13 ilmoitusta), joissa pahoinvointi liittynee enemmänkin allergistyyppiseen reagointiin kuin ruoansulatuselimistön ongelmiin. Koksibit näkyvät ruoansulatuselimistöön kohdistuvissakin haitoissa 17 ilmoituksella. On mielenkiintoista, että 5 ilmoituksessa kyseessä oli mahan tai pohjukaissuolen vuotava ulkus. Yhdessä tapauksessa epäiltynä lääkkeenä oli kaksi eri koksibia ja asetyylisalisyylihappo (ASA). Nykytiedon perusteella ASAn samanaikainen käyttö koksibin kanssa onkin mahalle turmiollista. Haimatulehduksista ilmoitettiin 7 kertaa, niistä neljässä lääkkeenä oli simvastatiini. Ainoana muuna oireena tuli esiin kolme tapausta ikenen liikakasvusta amlodipiinin käyttöön liittyen.

Maksahaitat ovat omana pääluokkanaan. Niistä ilmoitettiin 35 kertaa. Hieman epäloogisesti maksaarvojen nousu kirjataan eri pääluokkaan eli “tutkimukset”. Niitä kirjattiin 46 kpl. Maksan ongelmissa näkyvät loogisesti statiinit (22 ilmoitusta), onhan maksa niiden vaikutuskohde. Koksibejakin näkyy muutama, liekö sekin käytön yleisyyden takia.

Tuki- ja liikuntaelimet

Tähän luokkaan lukeutui 93 ilmoitusta. Suurimpana ryhmänä erottuvat statiinit 30 ilmoituksella lihaskivuista. Rosuvastatiinista saatiin 19 ilmoitusta. Akillestendiniiteistä tai -kivuista ilmoitettiin 19 kertaa, kaikki fluorokinoleiden käytttöön liittyneinä. Tapauksista 14 liittyi levofloksasiiniin, jonka tyyppihaitasta onkin kyse. Käytetty MedDRA-luokitus tekee tässä kohtaa tepposet: akillesjänteen repeämät kirjataan luokkaan “vammat”. Niitä oli 11, kaikissa levofloksasiini epäiltynä. Kuusi ilmoitusta kertyi selkäkivusta, jonka aiheuttajaksi epäiltiin silmän suonikalvon uudissuonittumista hoitavaa verteporfiinia, jonka valmisteyhteenvedossa selkäkipu mainitaan yleisenä haittana.

Veri

Vereen kohdistuneita haittoja oli 88, joista 53 agranulosytooseja, granulosytopenioita tai leukopenioita. Useimmiten epäiltynä lääkkeenä on ilmoittajien kestosuosikki klotsapiini (19 ilmoitusta + 1 ilmoitus eosinofiliasta). Kahdeksan muun psyyken- tai neurologisen lääkkeen ryhmän lisäksi silmiin osuu vielä sulfasalatsiini 4 ilmoituksella.

Immuunijärjestelmän häiriöt

Tässä ryhmässä käytännössä kaikki ilmoitetut haitat ovat erilaisia allergisia tiloja. Lievimmillään ne olivat vain muutaman kiusallisen oireen yhdistelmiä, pahimmillaan henkeä uhkaavia anafylaksioita. Erilaisista allergisista oireista ilmoitettiin 74 kertaa, suurimpana epäiltynä lääkeryhmänä jodipitoiset varjoaineet (15 kpl) sekä muutama muu varjoaine (5 kpl). Toisena ryhmänä erottautuvat koksibit (9 kpl), todennäköisesti yleistä käyttöä ja lääkkeiden uutuutta heijastellen. Ymmärrettävästi myös siedätyshoitolääkkeenkäytön yhteydessä on todettu 4 allergista reaktiota.

Verisuonihaitat

Erilaisia, ehkä paremminkin sekalaisia vaskulaarihaittoja on ilmoitettu 71 kertaa, suurimpina ryhminä mustelmat, kohonnut tai alentunut verenpaine, punastuminen/verentungos, muutama vaskuliitti ja laskimotukoksiakin 4. On varsin vaikea nähdä ryhmässä mitään erityistä mallia, vain milnasipraani tulee esiin kohonneen verenpaineen ryhmässä kolmella ilmoituksellaan. Haitta on mainittu valmisteyhteenvedossa.

Sydänhaitat

Sydämeen kohdistuvista haitoista ilmoitettiin 50 kertaa. Niistä 30:ssä oli kyse erilaisista rytmihäiriöistä joko ainoana oireena tai sitten esimerkiksi muiden sydänoireiden kanssa. Ainoana ryhmänä nousevat esiin koksibit, joista on 5 ilmoitusta. Sydäninfarktista ilmoitettiin kolme kertaa, sydänpysähdyksestä kaksi. Tällöin kahdessa viimeksi mainitussa oli kyse varjoaineen annon yhteydessä ilmennyt anafylaksia. Ylipäätään koko ryhmän haitat ovat rytmihäiriöitä lukuun ottamatta usein yksittäisiä. Varmasti usein on kyse myös “taustakohinasta”, sillä erilaiset sydämentykytykset lienevät aika yleisiä väestössä.

Raskaus

Ehkäisyvalmisteiden kohdalla seurataan haittavaikutusten lisäksi raskauksia, jolloin kyseessä on pikemminkin tehon puute kuin haittavaikutus. Yhteensä raskauksista ilmoitettiin 44 kpl, mikä on pieni luku, kun ottaa huomioon ehkäisyvalmisteiden laajan käytön. Noin 200 000 naista käyttää päivittäin systeemistä hormonaalista ehkäisyä. Uudet lääkevalmisteet ja uudet ehkäisymenetelmät näkyvät ilmoitetuimpien joukossa. Tämä ehkä kuvaa enemmänkin haittavaikutusilmoittamisen yleistä trendiä: uusista lääkkeistä ilmoitetaan aktiivisesti, mikä on toivomuskin.

Psyykkiset oireet

Psyykkisistä oireista ilmoitettiin 42 kertaa. Mitään erityistä aineistossa on vaikea havaita, ilmoituksissa kerrottiin mm. hallusinaatioista, masennuksesta, unettomuudesta, painajaisunista ja ahdistuneisuudesta. Lääkkeistä esiin nousevat erilaiset neurologiset tai psyykenlääkkeet, tällä kertaa erityisesti tupakanvieroitukseen käytettävä bupropioni 5 ilmoituksellaan.

Infektiot

Tässä ryhmässä on joukko (40 kpl) sekalaisia, mutta ymmärrettäviä haittoja. Lääke on (mahdollisesti) aiheuttanut agranulosytoosia ja seurauksena on ollut sepsis. Muutama tapaus on klindamysiinistä, jonka käytön yhteydessä on todettu Chlostridium difficilen aiheuttamia oireita, ja muutamassa tapauksessa epäilty lääke on ollut immunosupressiivinen joko paikallisessa tai systeemisessä käytössä, jolloin haittana on ollut esimerkiksi herpeettinen ihottuma tai ruusu.

Muut epäillyt haitat

Silmähaitoista ilmoitettiin 35 kertaa sisältäen mm. konjunktiviitin, fotofobian, kromatopsia, ainoana erottuvan ryhmänä viisi telitromysiinille tyypillistä (valmisteyhteenvedon mukaan harvinainen) näön sumentumisia/näköhäiriöitä (vision blurred). Korvaan kohdistuneista haitoista ilmoitettiin 10 kpl, joukossa 3 tinnitusta ja vertigoa. Metabolisista haitoista ilmoitettiin 25 kertaa. Joukosta erottuvat hypo- tai hyperglykemiat insuliineihin liittyen, mutta myös kerran olantsapiiniin ja ketiapiiniin liittyen (hyperglykemia). Hyponatremioista on ilmoitettu joitakin, samoin muutamasta hyperkalemiatapauksesta.

Ilmoita haitoista!

Lääkelaitos toivoo, että lääkärit ja hammaslääkärit edelleen ilmoittaisivat aktiivisesti epäilemistään haitoista. Syy-seuraussuhteesta ei tarvitse eikä voikaan olla varma.

Lääkelaitoksen ohjeen mukaan lääkäreitä ja hammaslääkäreitä kehotetaan, ei siis velvoiteta, ilmoittamaan haitoista.

Käytä verkkolomaketta!

Uusi verkossa täytettävä haittavaikutusilmoituslomake löytyy osoitteesta http://hava.nam.fi. Käyttöä varten on tunnistauduttava Fimnet-tunnuksilla.

Kirjoittaja:
Tapani Vuola
Ylilääkäri
Lääketurvaosasto
Lääkelaitos